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La Coctelera

Categoría: Genética

Autismo y genética

MEJOR TASA DE DIAGNÓSTICO

Un análisis para hallar el rastro genético del autismo

  • El análisis cromosómico por microarray detecta más anomalías que otras pruebas
  • Los autores del estudio sugieren que debería incluirse como herramienta diagnóstica

Actualizado lunes 15/03/2010

MADRID.- La aparición de los síntomas de los trastornos del espectro autista se puede retrasar varios años tras el nacimiento. Existen varios tests cuya finalidad es detectar anomalías en el ADN que puedan causar este problema y establecer así un diagnóstico precoz. Un trabajo publicado en la revista 'Pediatrics' defiende la generalización del uso de uno de ellos.

Cuanto antes comiencen las intervenciones con los niños que sufren trastornos del espectro autista, mejor. El problema es que, aunque en la mayor parte de los casos los síntomas aparecen antes de los tres años, en otros, el diagnóstico no llega hasta mucho después. Las personas con un hijo o un familiar afectado suelen plantearse la posibilidad de que la enfermedad vuelva a aparecer en su descendencia y la única respuesta posible está en los genes.

Por desgracia, los factores genéticos que aumentan el riesgo de desarrollar un TEA (trastorno del espectro autista) son variados, algunos conocidos y otros no, lo que dificulta la tarea de la detección precoz. Hoy en día, las guías de diagnóstico genético recomiendan el uso de los test: el cariotipo de los cromosomas, que permite identificar grandes alteraciones; y la prueba del síndrome de X frágil, ya que el 30% de quienes lo sufren tienen, además, autismo. Pero su potencial es muy limitado.

Un trabajo publicado en la revista realizado por investigadores del Hospital Infantil y el Consorcio del Autismo de Boston (EEUU) subraya la superioridad de un tercer análisis frente a los dos citados. El Análisis Cromosómico por Microarray (CMA, por sus siglas en inglés), según sus datos, tiene una tasa de detección de anomalías genéticas tres veces superior a sus antecesores.

Los autores del estudio emplearon estas tres pruebas genéticas en una muestra de 933 pacientes entre 13 meses y 22 años de edad. El cariotipo detectó anomalías en un 2,3%, el test de la X frágil en un 0,46% y el CMA en un 7,3% de los participantes, cuando analizó el genoma completo de los individuos (si se limitaba a examinar algunas regiones, su potencial descendía).

A la luz de estos resultados, "el CMA detecta claramente más alteraciones que otros tests genéticos que han sido el estándar clínico durante años", explica David Miller, de la División de Genética del Hospital Infantil de Boston, donde las familiar pueden valerse de CMA desde 2006. "Esperamos que estos resultados convenzan a las compañías de seguros para cubrir de forma universal esta prueba", ha añadido.

Dada su capacidad para detectar pequeñas anomalías en el ADN, los responsables de la investigación confían en que el CMA será una herramienta importante no sólo para el diagnóstico de los TEA sino para establecer las causas genéticas de estos trastornos y clasificarlos en función de su origen.

"Sólo en los últimos dos años, varios estudios han revelado la importancia crítica de ínfimas deleciones [ausencia de un fragmento de ADN] y duplicaciones cromosómicas detectadas con la avanzada tecnología de los microarrays", señala Bai-Lin Wu, director del Laboratorio de Diagnóstico de ADN del citado hospital.

Esto análisis "pueden ayudar a evaluar o confirmar la presencia de los TEA y otros trastornos del desarrollo, proporcionando un diagnóstico e intervención más tempranos y una mejora significativa en la evolución de estos pacientes", concluye.

Neurogenética en funciones cognitivas

Se revisan algunos aspectos de Neurobiología y Neurogenética, destacando las posibles relaciones de los estudios del genoma humano con las funciones cognitivas. En la posibilidad de brindar bases genéticas del cognición, se examinan 5 grupos de alteraciones del sistema cognitivo en correlación con la anormalidad genética, su localización, la proteína anormal del gen y la función establecida en la ultraestructura neural: (1) Retardo mental asociado a una monosomia y trisomia; (2) Desórdenes complejos del sistema cognitivo relacionado a un locus genético cuantitativo; (3) Retardo mental sindrómico, producido por mutaciones de genes con tripletes, repetidos y anticipación; (4) Retardo mental no especifico vinculado a una proteína anormal de un gen aislado; (5) Las demencias interrelacionadas con el producto proteico de un gen aislado mapeado en diferentes cromosomas.A propósito de los desórdenes neurogenéticos, se discuten las últimas investigaciones en bioquímicas molecular que revelan nuevos conceptos en las bases anatómicas fisiológicas y genéticas del sistema cognitivo

   

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La neurogenética ha requerido de la neurobiología para estudiar la genética de los mamíferos, basadas en estudios realizados en insectos, nemátodos, peces, anfibios, aves y en huéspedes de otros organismos. La neurogenética o genética molecular, ha tenido en los últimos 30 años un desarrollo extraordinario. Se ha estudiado el programa genético, la localización cromosomica, el secuenciamiento de los genes, la determinación de la función de las proteínas especificas del sistema nervioso, las técnicas de recombinación del DNA, las anormalidades cromosómicas, los aspectos genéticos de las enfermedades hereditarias, los métodos de diagnóstico, el estudio de los modelos animales y la producción de ingeniería genética (Mckusick).

En los últimos 16 años, la decodificación de la secuencia del DNA, representa el experimento biológico más importante, en un programa internacional, denominado proyecto del genoma humano (Evans). El genoma humano está compuesto por 2 billones de nucleótidos de DNA, organizado en los 23 cromosomas, representado un promedio de 60,000 a 70,000 genes con proteínas codificadas. Estos genes, constituyen sólo el 2 - 3% de la secuencia total del DNA, mientras que el 40% de la secuencia no tiene significado conocido y el 58% es DNA no codificante, probablemente responsable de funciones no determinados o regulador de la expresión de los genes en los organismos complejos

Se han identificado 2,000 genes estructurales, regulatorios activos en el sistema nervioso central (SNC), sin embargo existen 100,000 genes de los cuales no tenemos información de su contribución en la función cerebral y en las enfermedades neurológicas. De otro lado, se han encontrado 5,000 enfermedades genéticas, de las cuales solo se conoce la información de la secuencia genética en 1,000.

En este articulo de revisión se tratarán las bases moleculares de las funciones cognitvas

En el proyecto de la regulación de los genes humanos, deberá demostrarse la expresión de los genes neuronales para producir eventos funcionales diferenciados, en circuitos de miles de neuronas que expliquen la información cognitiva y soporten la conducta humana normal.

En el genoma humano, se observan varios tipos de desórdenes genéticos asociados con disturbios cognitivos, los cuales se han relacionado con diversos genes mapeados en los cromosomas; (I). En algunos casos, la anormalidad corresponde a un gen aislado o un desorden cromosomial que resulta usualmente en un retardo mental, (II) En otros casos un gen mapeado y luego potencialmente clonado ha resultado en variaciones de habiIidades intelectuales, tales como, variantes del cuociente intelectual, alteraciones del lenguaje y dislexia, (III) Por último, la investigación de mutaciones en modelos animales (ratones) ha permitido aproximarnos a las operaciones neuronales y sus conexiones para entender algunos procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria, tal es la codificación de la memora espacial en el hipocampo. En consecuencia, los efectos genéticos que determinan la función cognitiva son pleiotropicos (efectos múltiples de un gen o un par de genes) y tal vez, poligénicos (determinados por un número de genes en diferentes locus con pequeños efectos aditivos).

Revisaremos, la taxonomia de J. FLINT (Institute of Molecular Medicine, Oxford, Uk) modificada en este estudio, en 5 grupos de etiologías genéticas bioquímicas (Tabla 1) para reiacionarlas con variante clínicas que afectan las funciones cognitivas.

En el primer grupo, están los pacientes con retardo mental, portadores de una monosomia (falta total o parcial de cromosoma un cromosoma en un par) y trisomia (exceso de un cromosoma). EI síndrome de Williams se caracteriza por una facies característica y un defecto cardiaco (Estenosis aórtica supravalvular y pulmonar periférica); estos niños comparados en los Downs tienen una discrepancia entre cl cuociente intelectual (CI) de performance y cl verbal, tienen habilidades visuoperceptuales disminuidas pero preservadas las sintaxis y lexicales; además, hiperactividad, inadecuada interacción social, hiperacusia y disturbios del sueño. El síndrome de Turner, aunque no presenta retardo mental, las niñas tienen Cl disminuido, habilidades espaciales y matemáticas deficitarias, además, aquellos que derivaron del cromosoma X paterno (diferenciación por técnicas moleculares en cromosomas X materno y paterno), en comparación con las del cromosoma X materno, presentaron el estudio de "cognición social" con puntajes superiores similares a niñas normales. EI síndrome Down, conocido por una facies "mongoloide", retardo mental, anomalías cardiacas y del tubo digestivo, ha sido en los últimos años, estudiado por sus relaciones bioquímicas y clínicas con la Enfermedad de Alzheirner. En su locus 21q tienen una anormal proteína precursora amiloide, el DNA de los telómeros(*) disminuido tempranamente, lo cual caracteriza un estado de envejecimiento prematuro en estos niños, disturbios de la función colinérgica, demencia progresiva con cambios severos de la conducta en pacientes con Síndrome Down después de los 35 años asociados con neuropatologia similar al Alzheimer, en fin, de modo alternativo, familias portadores de síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. Tabla 1

En el segundo grupo, están los pacientes que presentan desórdenes cognitivos complejos tal es cl caso de la dislexia, alteraciones especificas del lenguaje, discrepancia del Cl verbal y no verbal, deficiencia en cl reconocimiento de fonemas en la lectura de "palabras falsas", y aún en palabras simples, sin embargo la medida general de inteligencia no está afectada. Los estudios genéticos confirman la localización del defecto de la lectura en cl cromosoma 6 p21.3, sin embargo cl fenotipo de la lectura de palabras aisladas está asociada a un marcador en el cromosoma 15q y el "tomar conocimiento" de un fonema en el cromosoma 6p . A este grupo, sin localización genética demostrada por constituir desórdenes cognitivos complejos, podría ascribirse la tartamudez y el autismo. En el primero, por MRI volumétrica se han demostrado anomalías anatómicas en las áreas del lenguaje perisilvianas, sin observarse asimetría fisiológica del planum temporal,. En el segundo por MRI funcional y estudios neuropatológicos, las alteraciones en el proceso cognitivo ejecutivo (memoria espacial) se han asociado a disturbios en circuitos -menor activación prefrontales y cingulares posteriores así como a defectos estructurales de las minicolumnas en los lóbulos frontales y temporal es(Casanova, Luna). La tartamudez y el autismo pueden considerarse también desórdenes cognitivos complejos al comprometer h expresión -emisión- del lenguaje en el primero y la comunicación y la interacción social con repertorio restringido de actividades e intereses en el segundo Aunque la tartamudez y el autismo no están directamente en relación con material genético, debe recordarse que ambos tienen comorbilidad genética con el síndrome de ADHD, Tourette y el desorden obsesivo compulsivo mediante los receptores de dopamina (DA 2)

En el tercer grupo, se presenta los pacientes o retardo mental sindrómico, tomando como arquetipo el síndrome de X frágil, caracterizando desde 199 por un fenómeno de expansión que repite un trinucleotido un número anormal de veces en un locus del brazo largo del cromosoma X (mutación de un gen aislado). En este síndrome, descrito por ESCALANTE por primera vez en el Perú (1985), aparece un niño con orejas grandes y alargadas "Tipo Dumbo" cara alargada, prognatismo, macrocefalia, conducta hiperactiva, retardo del lenguaje, y algunos rasgos autistas. Tienen macroorquidismo. Post puberal. Una proporción de ellos tiene epilepsia. Las niflas exhiben retardo mental leve con problemas de aprendizaje y conducta, déficit de aprendizaje social y menopausia precoz. La mutación del gen FMR, determina la ausencia de la proteína FMRP que se encuentra en la mayoría de las neuronas y probablemente controla cl producto de otros genes, sin embargo, no se conoce la relación entre su ausencia y el déficit cognitivo.

En el cuarto grupo, se toma en cuenta, los pacientes con retardo mental no especifico que pertenecen a varios grupos familiares en los cuales, se identifican genes aislados cuyas mutaciones se manifiestan en los "productos" bioquímicos que determinan ruptura de las conexiones axonales, deficiencia en el desarrollo cortical y alteraciones en la liberación de neurotrasmisores sinapticos, todo lo cual, afecta las neuronas comprometidas en los sistemas cognitivos. La cantidad de estos genes están en el cromosoma X, determinando retardo mental ligado a X (XLMR). Entre los productos anormales del gen en cl cromosoma Xq está la oligofrenina que codifica la proteína rhoGAP que estimula actividad intrínseca GT Pase de las pequeñas proteínas G tales corno Rho, Rac, y Cdc42, las cuales intervienen en la formación de las dendritas y laminación cortical.

Es interesante señalar la correlación genética en familias con XLMR que afecta fundamental mente al sexo masculino y el síndrome del RETT, desorden neurológico progresivo que afecta exclusivamente al sexo femenino. En 1999 (AMIRRE) se describieron mutaciones en la proteína 2 unida al metil CpG (MECP 2 ) en un gen mapeado sobre el cromosoma X q28 en pacientes portadores de sindrome de RETT. En cl 25% de mujeres con clAsico RETT no se encontraron mutaciones MECP2 sin embargo, rara vez mutaciones MECP2 han sido descritas en mujeres sin cl fenotipo clásico, De otro lado, las mutaciones del MECP2 en hombres resultaron en una sobrevivencia no mayor de 1 año o se consideraron letales. DOTTI ha reportado 6 miembros de-una familia italiana con portadores de retardo mental ligado al cromosoma X (XLMR), los cuales presentaron un tipo de mutación A 170V del gen MEC P2. El estudio clínico demostró que la alteración neurológica lenta y progresiva fue más severa en los hombres que en las mujeres sin embargo, en esta familia las mutaciones de MEC P2 no fueron siempre letales en el sexo masculino.

En el quinto grupo, se presentan los desórdenes neurodegenerativos que incluyen las demencias cortical y subcortical determinadas por genes anormales, sea por mutación o división. En estos desórdenes cognitivos cl gen aislado mutante tiene un producto bioquímico que deteriora la función neural a nivel del flujo axoplásmico, en las proteínas precursoras y en la expresión de múItiples neurotrasmisores, todo lo cual, vía apoptosis resulta en la muerte neuronal. La mutación anormal de un gen del cromosoma 21q, determina lesiones sinápticas asociadas al disturbio de la ALFA sinucleina (proteína importante en las plasticidad neuronal) precursora del componente amiloide (NACP) de las placas neuríticas que se presentan en el cerebro de la demencia tipo Alzheirner y en los cuerpos de Lewy de la enfermedad de Parkinson familiar. La alfa sinucleina es similar a la synelfina, una proteína localizada en el cerebro de una variedad de canario trinador ("Zebra Finch") que es responsable de la maduración, "memorias" y "vocalización" del trino de canario macho.

La mutación anormal de gen de un ge cromosoma 14q está asociada a la perturbación de la presenilina 1 localizada en la región postsinaptica indispensable en la embriogénesis normal del sistema nervioso central y en el transporte de la apolipoproteina (APP). Aunque el envejecirniento es un factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad de Alzlielmer, en cl caso del disturbio de las presenilinas el proceso demencial aparece en pacientes jóvenes y se hereda en forma dominante. Es posible que un grupo significativo de familias -alrededor de 4,000 personas fueron portadores y desarrollaron esta enfermedad en varios pueblos de Antioquia (Medellin, Colombia). Justamente, en uno de ellos, Yarumal, la observación de un literato visitante Gabriel García Márquez-trasladó a la ficción la historia de la familia de Aureliano Buendia en "Macondo" y escribió "Cien años de Soledad" (BETETA).

Las mutaciones que comprometen el gen de la proteína TAU en el cromosoma 17q son responsables de muerte neuronal en la patología molecular. EI cuadro clínico comienza con cambios del carácter y disturbios de la personalidad y progresivamente se desarrolla la declinación del proceso cognitivo en la demencia fronto temporal (atrofia de Pick) asociada a Parkinsonisrno. En este caso, el disturbio del proceso cognitivo secundario al proceso bioquímico patológico no sólo compromete las funciones cognitivas, también la personalidad y el control del movimiento automático todo lo cual implica diferentes vías y sistemas neuronales.

Por último, en este grupo la mutación del gen de la Huntingtina en el cromosoma 4p determina la enfermedad de Huntington, desorden autosómico dominante que origina un disturbio neurodegenerativo progresivo caracterizado clínicamente por declinación de las funciones cognitivas y un cuadro severo de movimientos involuntarios asociado a trastornos del tono muscular. EI proceso genético exhibe repeticiones de trinucleótido (CAG) de modo inestable encontrándose el fenómeno de anticipación (triplete que se amplifica de modo progresivo en un modelo no mendeliano, por el cual cl inicio del cuadro clínico es cada vez más precoz y más grave) especialmente en la transmisión padre-hijo, La deficiencia de las funciones cognitivas no tienen una clara explicación, sin embargo, la observación de inclusiones intranucleares intraneurales de Huntingtina en estructuras subcorticales y cl disturbio en la expresión de múltiples neurotransmisores (por el análisis del ratón transgénico) podría originar severos defectos en las redes neuronales córticosubcorticales que subtienden sistemas cognitivos y circuitos fronto-estrio-mesolimbicos.

Al final de esta revisión de neurogenética en funciones cognitivas, se han discutido desórdenes genéticos responsables de variantes de retardo mental. Desórdenes cognitivos complejos y variadas formas de demencia. Desde el punto de vista clínico, el cognición ha sido representado por deficiencia de la inteligencia disturbios de lenguaje, déficit de la memoria, alteraciones de conducta y desórdenes de la personalidad. Es muy difícil buscar unidad clínica y el término cognición se ha referido a sistemas cognitivos-intelectuales. En la práctica clínica, los desórdenes pertenecen a la neuropsiquiatria y justamente los estudios genéticos demuestran la interrelación no sólo en la genealogía de estos pacientes (esquizofrénicos con familiares portadores de retardo mental y algún tipo de demencia) sino en las variantes muy cercanas del cuadro clínico enfermedad.

La genética clínica aproxima mucho la demencia, la enfermedad bipolar y la esquizofrenia. GRAF y Col. han estudiado el síndrome de deleción (pérdida en una parte del cromosoma) en el cromosoma 22q 11.2, en el cual se pierden mAs de 30 genes, uno de los cuales es cl gen de la Catecol-0-metiltransferasa (COMT), enzima que inactiva por 0-metilación los neurotrasmisores catecolaminas (DA, EP y NE). Las manifestaciones clínicas incluyen moderadas alteraciones de la atención, concentración, interacción de funciones socialesemocionales sin embargo, algunos niños y adolescentes presentan marcada ansiedad, terrores nocturnos, variaciones del temperamento, desorden obsesivo -compulsivo, desorden bipolary un cuadro alucinatorio. El cuadro clínico incluye numerosas alteraciones estructurales (sindrome velocardiofacial, de DIGEORGE), problemas de aprendizaje tipo síndrome de ADHD y pobre socialización en la niñez, depresión en la pubertad, esquizofrenia y desorden bipolar en la adultez. Los avances en genética molecular en la proximidad de este defecto en 22q 11.2 han demostrado un desorden bipolar asociado a catatonia en un eslabonamiento de mutación en el cromosoma 22q13 y cuadros de esquizofrenia catatónica en mutaciones de genes en los cromosomas 22q 10, 22q 13.33 y 15q 15.

Los últimos estudios de ligamiento eslabonamiento genético entre la enfermedad de Alzheimer y la Psicosis, han sido presentados por BACANU basados en la incidencia de 40-60% de alucinaciones y delusiones en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. El análisis de eslabonamiento de las familias con Alzheimer tardío y la psicosis es sugestivo de una "ligazón" etiológica. Los estudios de "ligamento o ligazón" del genoma, en el Instituto Nacional de Salud Mental de Pacientes con enfermedad de Alzheirner, han demostrado que los pacientes con psicosis y demencia presentan "ligazón" en locus de 3 cromosomas 2, 6 y 2 1. Todo lo cual sugiere que los estudios que relacionan Alzheimer tardío y cuadros de psicosis, deben continuar, para demostrar definitivamente la interrelación genética entre la demencia de Alzheimer y la psicosis esquizofrenica. El estudio de las variantes genéticas que determinan disturbios de los sistemas cognitivos es interesante porque descubre nuevas aproximaciones de bioquímica molecular en la interpretación de las enfermedades neuropsiquiatricas, sin embargo, estamos lejos todavía para establecer las bases genéticas de las funciones cognitivas. Los estudios de mutaciones conseguidas mediante ingeniería genética en ratones para descubrir modelos de aprendizaje y memoria, así como la investigación del material genético en los miembros de familias portadoras de disturbios cognitivos puede seguir siendo de gran utilidad. De todos modos, la ciencia sigue avanzando y los clínicos seguimos aprendiendo y descubriendo muchos misterios de la neurobiología.

SUICIDIOS EN FAMILIA

Encefaloscopio - Corteza frontopolar 


Las tasas de suicidio en los Estados Unidos han aumentado por primera vez en un decenio, según un informe publicado en octubre de 2008 por la Escuela Bloomberg de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins. Pero, ¿qué arrastra hasta el suicidio? Los resultados de tres estudios recientes inducen a sospechar que los cambios neurológicos en el cerebro del suicida difieren de los producidos en otros cerebros, cambios que se desarrollan en el transcurso de toda una vida.
La senda que con mayor frecuencia conduce al suicidio es la depresión. Aflige a dos terceras partes de quienes deciden quitarse la vida. Según una investigación canadiense de 2008, los deprimidos que llegan al suicidio poseen una distribución anormal de GABA, uno de los neurotransmisores más abundantes en el cerebro. GABA es un inhibidor de la actividad neuronal. "En un símil con los mandos de un automóvil, GABA correspondería al pedal del freno", explica Michael Poulter, de la Universidad de Western Ontario.
Tras comparar la corteza frontopolar de suicidas que sufrían graves trastornos depresivos con la corteza de personas no deprimidas, fallecidas por otras causas, Poulter y sus colegas descubrieron que uno de los millares de tipos de receptores de GABA estaba infrarrepresentado en la corteza frontopolar de los suicidas. La corteza frontopolar participa en el pensamiento de "alto nivel", caso, por ejemplo, de la adopción de decisiones. Se ignora todavía de qué forma conduce esta anormalidad al tipo de grave depresión que torna al individuo en suicida, pero "se puede pronosticar que todo cuanto perturbe dicho sistema tendrá algún tipo de consecuencia importante", afirma Poulter.
Es de señalar que este problema con el receptor de GABA no nace de genes mutados o anormales. Por el contrario, se trata de un cambio epigenético: influencias ambientales que alteran la normal expresión de los genes en proteínas. El equipo descubrió que, en la corteza frontopolar de los cerebros de los suicidas, el gen correspondiente al receptor GABA-A solía tener ligado un grupo metilo. Cuando un grupo metilo se adhiere a un gen, tal gen queda oculto ante la maquinaria celular de síntesis de proteínas y, en este caso, impide que las neuronas manufacturen los receptores GABA-A.
La metilación, o adición del radical metilo, se produce con mayor frecuencia en roedores transgénicos que en ratones normales. Menos se conoce sobre las causas de la metilación en el cerebro humano; no obstante, según otro estudio reciente pudiera estar relacionada con maltratos durante la infancia. Investigadores de la Universidad McGill informaron en mayo pasado que el gen responsable de la creación de maquinaria productora de proteínas aparece en el hipocampo --región cerebral responsable de la memoria a corto plazo y de la orientación por nuestro espacio-- metilado con mayor frecuencia en suicidas maltratados en su infancia.
Se ignora todavía qué averías del mecanismo de síntesis de proteínas pueden conducir a la depresión y al suicidio. "Entra dentro de la lógica que quienes tengan una capacidad reducida de síntesis de proteínas, estén privándose gradualmente de la construcción de sinapsis críticas", que podrían ser importantes para conservar la felicidad, opina Moshe Szyf, coautor y farmacólogo en McGill. "Nuestra hipótesis es que al principio de la vida se dan acontecimientos sociales que, por así decirlo, programan epigenéticamente al cerebro", expone. Szyf y colegas se dedican ahora a comparar los cerebros de suicidas que sufrieron malos tratos con los de cerebros de suicidas que no los sufrieron, en busca de diferencias en sus patrones de metilación.
La influencia epigenética puede modificar el desarrollo del cerebro incluso durante su gestación en el útero materno, llevándolo por vías que elevan el riesgo de un eventual suicidio. En un estudio realizado en febrero de 2008, se apreció que los niños varones escasos de talla o de masa corporal tienen mayor probabilidad de suicidarse llegados a adultos que los nacidos con tallas grandes o mayor peso, con independencia de la estatura y peso que alcancen de adultos. Así mismo, los niños varones nacidos prematuramente presentan una frecuencia relativa cuatro veces mayor de tentativa de suicidio que los nacidos a término normal. Los autores proponen la intervención de la serotonina, otro neurotransmisor, implicado en el desarrollo del cerebro fetal. Un ambiente uterino estresante, o con graves carencias, puede dificultar el desarrollo del feto y de su sistema de serotonina; otros estudios han hecho ver que los cerebros de quienes presentan conductas suicidas poseen una actividad serotonínica mermada.
En definitiva, estos hallazgos revelan que los cerebros de suicidas difieren de los demás en varios aspectos. "Se trata, en realidad, de algún tipo de desequilibrio biológico", afirma Poulter. Y dado que los cambios epigenéticos se producen normalmente en los primeros años de vida, tal vez llegue a ser posible identificar a jóvenes con elevado riesgo de suicidio estudiando sus pautas de metilación, y tratarlos después con fármacos que regulen ese mecanismo.

Cartografía de la médula espinal, gen a gen

Encefaloscopio - Cartografía de la médula espinal, gen a gen 


Las lesiones y trastornos de la médula espina afligen a millones de personas, en un espectro que cubre desde soldados veteranos inválidos hasta víctimas de enfermedades neurodegenerativas (así, el mal de Lou Gehrig). No existe todavía modo alguno de reparación de las lesiones medulares. Los genetistas del Instituto Allen de Ciencias del Cerebro en Seattle, confían en que tal situación pueda cambiar. Para ello están preparando la primera enciclopedia genética de la médula espinal.

En el Atlas Allen de la médula espinal se van a cartografiar los genes que se encuentran activos a lo largo de la médula espinal del ratón, y a balizar sus ubicaciones. Ratones y humanos comparte un 90 por ciento de su material genético.

Los investigadores están ansiosos por utilizar el nuevo recurso, tras el éxito del Atlas Cerebral del Instituto Allen, publicado en 2006. Este mapa genético hizo posible desentrañar cuestiones clave, como el vínculo entre el glioblastoma, el tipo más mortífero de tumor cerebral, y un gen llamado BEX1. Gregory Foltz, del Centro Médico Sueco de Seattle, se percató de que BEX1 se hallaba inactivo en los cerebros de víctimas de este tumor y, valiéndose del Atlas Cerebral, confirmó que este gen se encuentra activo en los cerebros sanos.

Foltz comprendió que cuando BEX1 es inhibido, las células se desarrollan sin control y pueden formar tumores. Se confía en hallar tratamientos correctivos del deficiente funcionamiento de este gen. Los expertos pronostican que el Atlas Medular hará posibles descubrimientos genéticos similares, útiles para el tratamiento de lesiones y enfermedades de la médula espinal.

ALBINISMO

 

Agosto-septiembre 09

El albinismo constituye una enfermedad genética responsable de la pérdida parcial o completa de pigmentación, es decir, del color de la piel, los ojos o el pelo. Está causada por mutaciones que afectan a los melanocitos, las células productoras del pigmento melanina que da color a esas partes del cuerpo. En los individuos con albinismo, ciertas alteraciones genéticas impiden en los melanocitos la síntesis de pigmento o dificultan su distribución hasta los queratinocitos, el principal tipo de células de la epidermis.
Las formas habituales de albinismo corresponden a las variantes oculocutáneas de tipo 1 (OCA1) y de tipo 2 (OCA2). Quienes sufren de OCA1 experimentan mutaciones en el gen TYR, responsable de la producción de tirosinasa, enzima utilizada por las células para convertir la tirosina, un aminoácido, en pigmento. OCA2, que es la variante más frecuente en Africa, resulta de una mutación del gen OCA2 que codifica la proteína P, una proteína cuyo papel no acaba de descifrarse. Es probable que esta mutación sea la más antigua entre las causantes de albinismo; según se cree, se originó durante el desarrollo de la humanidad en Africa.
Casi todos los albinos con OCA1 tienen la piel blanca, el pelo blanco y ojos sin pigmentación. El iris, la región circular y coloreada que circunda a la pupila, se ve descolorido, y la pupila, roja. Esta rojez se debe al reflejo de la luz en los vasos sanguíneos de la retina, revestimiento sensible a la luz que recubre por su interior el fondo del globo ocular. Normalmente las pupilas se ven negras porque los pigmentos moleculares de la retina absorben la luz e impiden que se refleje y salga al exterior. Quienes tienen OCA2 pueden producir una pequeña cantidad de pigmento y, por ello, presentar síntomas oculares menos pronunciados.
Los individuos que sufren albinismo reciben a menudo la consideración de legalmente ciegos. Al carecer de melanina durante el estadio embrionario, los tractos neuronales que llevan desde el ojo hasta la corteza visual del cerebro se desarrollan de forma aberrante, lo cual provoca una percepción deficiente de la profundidad. Y los fotorreceptores de la retina, al carecer el ojo de pigmento, pueden resultar sobreestimulados y enviar al cerebro mensajes que le confundan; con frecuencia producen también nistagmus, un tipo de movimiento involuntario de los ojos.
La carencia de pigmentación epidérmica aumenta la susceptibilidad a cánceres de piel no melanomas, como los carcinomas de células escamosas o los de células basales. Los melanocitos de funcionamiento normal suministran, a los queratinocitos, pigmentos que protegen a los núcleos celulares (y al ADN que alberga) de las radiaciones ultravioleta del Sol. Las personas con albinismo pueden también experimentar un envejecimiento prematuro de la piel, porque la melanina, al bloquear los rayos UV, contribuye a impedir las arrugas y la pérdida de elasticidad de la piel.
Richard King, de la Universidad de Minnesota, Vitali Alexeev, de la Universidad Thomas Jefferson, y otros están trabajando en terapias génicas y en fármacos que corrijan las mutaciones responsables del albinismo. Se han logrado ciertos éxitos en la corrección de parcelas de piel y pelo despigmentado en ratones, pero falta un largo trecho para que estas investigaciones puedan trasladarse a los seres humanos.

Nueva enfermedad inmunitaria

Cuatro hospitales españoles identifican una enfermedad que impide reaccionar al cuerpo ante una infección

La investigación fue presentada en Barcelona por los médicos de tres centros catalanes y otro de Canarias.

Cuatro hospitales españoles han participado en la identificación de una nueva enfermedad inmunitaria provocada por una mutación del gen MyD88, que impide que el organismo reaccione con una respuesta inflamatoria ante una infección, dificultando así su diagnóstico y tratamiento.

La investigación de esta nueva enfermedad, que ha sido liderada por el hospital Necker de París, ha sido presentada hoy en Barcelona por los médicos de los tres centros catalanes y otro de Canarias que han participado en el estudio.
Por el momento se han descrito nueve casos de niños afectados por esta extraña enfermedad -cinco catalanes, dos portugueses, un turco y un francés- en todo el mundo, tres de los cuales han fallecido a causa de una infección generalizada en todo el cuerpo, según han explicado hoy los investigadores que han colaborado en este estudio internacional.
En condiciones normales, el sistema inmunitario se rebela ante las infecciones con una respuesta inflamatoria, como el dolor, la fiebre, el aumento de los glóbulos blancos en la sangre o la dilatación de los vasos sanguíneos de la zona afectada, una reacción que sirve para aislar y destruir el patógeno, pero también para avisar de que algo falla.
Sin embargo, en todos los casos identificados se observó que ninguno de los niños reaccionaba a la infección con síntomas evidentes que permitieran intuir algún problema en el organismo, pese a estar gravemente afectados por dos bacterias comunes como son los neumococos y los estafilococos.
Ello provocaba que cuando los menores llegaban al médico, la infección ya estaba muy extendida en todo el cuerpo y en algunos casos era letal.
Un análisis genético de los niños afectados detectó que todos ellos tenían una deficiencia en un gen denominado MyD88, fundamental para poder identificar correctamente la existencia de una infección ocasionada por agentes patógenos y responder a ella.
En España, el primer caso fue detectado hace unos tres años y medio en el hospital Germans Trias i Pujol (Can Ruti) de Badalona (Barcelona), adonde llegó un menor con infecciones reiteradas causadas por dos bacterias determinadas.
Se da la circunstancia de que el niño tenía un hermano menor que había fallecido, precisamente, por una sepsis. Un tiempo después, su madre tuvo otro hijo que falleció con sólo un mes de vida debido también a una infección muy grave.
Paralelamente a este caso, el hospital Sant Joan de Déu de Esplugues de Llobregat (Barcelona) atendió a dos pacientes con una historia clínica similar, una de ellas una niña de dos años afectada de una infección en las articulaciones.
Estos cinco casos se pusieron en conocimiento de los servicios de inmunología de los hospitales Clínic de Barcelona y Doctor Negrín de Las Palmas de Gran Canaria, que llegaron a la determinación de que todos los niños sufrían una extraña enfermedad inmunitaria que les impedía reaccionar ante determinadas infecciones, aunque eran capaces de hacer frente a otras.
Hasta ahora sólo se han identificado nueve casos en todo el mundo, aunque el descubrimiento de esta nueva patología permitirá diagnosticar a tiempo a muchos más afectados y planificar tratamientos efectivos.
Por ahora, los seis niños que siguen vivos están siendo tratados con dosis preventivas de antibióticos y, por el momento, reaccionan de manera satisfactoria a la medicación y pueden llevar una vida normal. Su pronóstico es "bueno".
"Los niños están respondiendo perfectamente al tratamiento. El problema es llegar a tiempo para detener la infección", ha explicado el doctor Carles Rodrigo, jefe del servicio de Pediatría del hospital Germans Trias i Pujol.
El estudio, que se publicará mañana en la edición digital de la revista "Science", señala que los niños son los más susceptibles a padecer la enfermedad, aunque este riesgo se disipa, aún no se sabe exactamente por qué, a partir de la adolescencia.
Los investigadores están estudiando ahora la prevalencia de esta mutación genética, aunque están convencidos de que su frecuencia en la sociedad es "muy baja".

Más información: Revista Science 2008;321:691-696

Hallan tres deleciones genómicas ligadas al riesgo de desarrollar esquizofrenia

DM LONDON 31/07/2008

Tres estudios internacionales, dos de ellos publicados en el último número de Nature y otro en Nature Genetics, revelan la identificación de variaciones genómicas específicas asociadas al desarrollo de esquizofrenia.

Uno de los estudios que se publica en Nature corresponde a investigadores de DeCode Genetics y la Universidad de Islandia, en colaboración con el consorcio internacional Sgene. El trabajo apunta el hallazgo de tres deleciones en el genoma humano que confieren un mayor riesgo de desarrollar esquizofrenia. Estas deleciones están localizadas en los cromosomas 1 (q21) y 15 (q11 y q13) y multiplican, de forma respectiva, por tres, quince y doce el riesgo de sufrir la enfermedad.

Según el equipo coordinado por Kari Stefansson, se trata de las primeras alteraciones genómicas ligadas a un aumento del riesgo de padecer una enfermedad mental que se localizan a gran escala y han sido validadas en diferentes poblaciones. De hecho, Stefansson cree que su importancia permitirá el desarrollo de diagnósticos moleculares que complementen los test diagnósticos actuales.

El otro estudio que se publica en Nature, firmado por el Consorcio Internacional para la Esquizofrenia y coordinado por Pamela Sklar, ha localizado dos de las tres deleciones halladas por Steffanson y, además, señala una frecuencia por encima de lo normal de variaciones en el número de copias (CNV, por sus siglas en inglés) en el genoma de pacientes esquizofrénicos. En ambos estudios se ha confirmado la presencia de una deleción ya conocida en el cromosoma 22.

SNP localizados
El tercer trabajo corresponde a un equipo de la Universidad británica de Cardiff dirigido por Michael O'Donovan. Estudiando la asociación de polimorfismos de nucleótidos únicos (SNP, por sus siglas en inglés) con la esquizofrenia, han identificado variantes en tres loci que actúan como factores de riesgo independientes para la enfermedad.

La evidencia más fuerte hallada por el grupo es una variante cercana al gen ZNF804A, que codifica una proteína reguladora de la expresión de otros genes. La asociación de riesgo de este gen con la esquizofrenia aumenta en los individuos con patología bipolar, lo que ha llevado a O'Donovan a sugerir que la esquizofrenia y esta enfermedad comparten factores de riesgo.

Hipótesis reforzada
Anteriormente, numerosos estudios habían ligado los SNP y las variaciones en el número de copias con la esquizofrenia, pero utilizando muestras muy pequeñas. Estas tres publicaciones demuestran de forma consistente esta asociación en, al menos, tres loci, lo que refuerza la hipótesis de que este tipo de patologías mentales pueden ser consecuencia de la interacción de zonas genéticas en múltiples localizaciones del genoma individual.

(Nature; Doi:10.1038/nature07229/nature07239).

(Nature Genetics; Doi: 10.1038/naturegenetics. 201).

Se pone en marcha el Registro Europeo de células madre embrionarias

viernes 18 de enero ,18:03:21

BARCELONA (EUROPA PRESS)

El Registro Europeo de Células Madre Embrionarias Humanas (hESCreg), coordinado por Anna Veiga, ha comensazo a funcionar en Berlín y su base de datos será accesible públicamente y permitirá que toda la información registrada esté disponible para la la comunidad científica, los estamentos reguladores y gubernamentales y aquellas personas interesadas.

El principal objetivo del Registro es proporcionar información detallada de todas las líneas de células madre embrionarias disponibles en Europa y de las líneas con las que se está investigando. Está previsto que en una segunda fase, el registro también recoja las línas derivadas fuera de Europa.

Entre otras funciones, el Registro también servirá para crear una estandarización internacional común para la caracterización de estas células madre, que permita progresar en los nuevos métodos de curación y las terapias.

Una línea de células madre embrionarias es un cultivo de células madre aisladas de un embrión humano primerizo que puede mantenerse indefinidamente en el laboratorio. Al mantener un registro de todas las líneas existentes se fomentará la coordinación y eficiencia de la investigación sobre embriones humanos en Europa, cosa que permitirá supervisar las líneas de células madre embrionarias humanas y que asegurará una mejor utilización por parte de los científicos.