Se revisan algunos aspectos de Neurobiología y Neurogenética, destacando las posibles relaciones de los estudios del genoma humano con las funciones cognitivas. En la posibilidad de brindar bases genéticas del cognición, se examinan 5 grupos de alteraciones del sistema cognitivo en correlación con la anormalidad genética, su localización, la proteína anormal del gen y la función establecida en la ultraestructura neural: (1) Retardo mental asociado a una monosomia y trisomia; (2) Desórdenes complejos del sistema cognitivo relacionado a un locus genético cuantitativo; (3) Retardo mental sindrómico, producido por mutaciones de genes con tripletes, repetidos y anticipación; (4) Retardo mental no especifico vinculado a una proteína anormal de un gen aislado; (5) Las demencias interrelacionadas con el producto proteico de un gen aislado mapeado en diferentes cromosomas.A propósito de los desórdenes neurogenéticos, se discuten las últimas investigaciones en bioquímicas molecular que revelan nuevos conceptos en las bases anatómicas fisiológicas y genéticas del sistema cognitivo

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La neurogenética ha requerido de la neurobiología para estudiar la genética de los mamíferos, basadas en estudios realizados en insectos, nemátodos, peces, anfibios, aves y en huéspedes de otros organismos. La neurogenética o genética molecular, ha tenido en los últimos 30 años un desarrollo extraordinario. Se ha estudiado el programa genético, la localización cromosomica, el secuenciamiento de los genes, la determinación de la función de las proteínas especificas del sistema nervioso, las técnicas de recombinación del DNA, las anormalidades cromosómicas, los aspectos genéticos de las enfermedades hereditarias, los métodos de diagnóstico, el estudio de los modelos animales y la producción de ingeniería genética (Mckusick).

En los últimos 16 años, la decodificación de la secuencia del DNA, representa el experimento biológico más importante, en un programa internacional, denominado proyecto del genoma humano (Evans). El genoma humano está compuesto por 2 billones de nucleótidos de DNA, organizado en los 23 cromosomas, representado un promedio de 60,000 a 70,000 genes con proteínas codificadas. Estos genes, constituyen sólo el 2 - 3% de la secuencia total del DNA, mientras que el 40% de la secuencia no tiene significado conocido y el 58% es DNA no codificante, probablemente responsable de funciones no determinados o regulador de la expresión de los genes en los organismos complejos

Se han identificado 2,000 genes estructurales, regulatorios activos en el sistema nervioso central (SNC), sin embargo existen 100,000 genes de los cuales no tenemos información de su contribución en la función cerebral y en las enfermedades neurológicas. De otro lado, se han encontrado 5,000 enfermedades genéticas, de las cuales solo se conoce la información de la secuencia genética en 1,000.

En este articulo de revisión se tratarán las bases moleculares de las funciones cognitvas

En el proyecto de la regulación de los genes humanos, deberá demostrarse la expresión de los genes neuronales para producir eventos funcionales diferenciados, en circuitos de miles de neuronas que expliquen la información cognitiva y soporten la conducta humana normal.

En el genoma humano, se observan varios tipos de desórdenes genéticos asociados con disturbios cognitivos, los cuales se han relacionado con diversos genes mapeados en los cromosomas; (I). En algunos casos, la anormalidad corresponde a un gen aislado o un desorden cromosomial que resulta usualmente en un retardo mental, (II) En otros casos un gen mapeado y luego potencialmente clonado ha resultado en variaciones de habiIidades intelectuales, tales como, variantes del cuociente intelectual, alteraciones del lenguaje y dislexia, (III) Por último, la investigación de mutaciones en modelos animales (ratones) ha permitido aproximarnos a las operaciones neuronales y sus conexiones para entender algunos procesos cognitivos como el aprendizaje y la memoria, tal es la codificación de la memora espacial en el hipocampo. En consecuencia, los efectos genéticos que determinan la función cognitiva son pleiotropicos (efectos múltiples de un gen o un par de genes) y tal vez, poligénicos (determinados por un número de genes en diferentes locus con pequeños efectos aditivos).

Revisaremos, la taxonomia de J. FLINT (Institute of Molecular Medicine, Oxford, Uk) modificada en este estudio, en 5 grupos de etiologías genéticas bioquímicas (Tabla 1) para reiacionarlas con variante clínicas que afectan las funciones cognitivas.

En el primer grupo, están los pacientes con retardo mental, portadores de una monosomia (falta total o parcial de cromosoma un cromosoma en un par) y trisomia (exceso de un cromosoma). EI síndrome de Williams se caracteriza por una facies característica y un defecto cardiaco (Estenosis aórtica supravalvular y pulmonar periférica); estos niños comparados en los Downs tienen una discrepancia entre cl cuociente intelectual (CI) de performance y cl verbal, tienen habilidades visuoperceptuales disminuidas pero preservadas las sintaxis y lexicales; además, hiperactividad, inadecuada interacción social, hiperacusia y disturbios del sueño. El síndrome de Turner, aunque no presenta retardo mental, las niñas tienen Cl disminuido, habilidades espaciales y matemáticas deficitarias, además, aquellos que derivaron del cromosoma X paterno (diferenciación por técnicas moleculares en cromosomas X materno y paterno), en comparación con las del cromosoma X materno, presentaron el estudio de "cognición social" con puntajes superiores similares a niñas normales. EI síndrome Down, conocido por una facies "mongoloide", retardo mental, anomalías cardiacas y del tubo digestivo, ha sido en los últimos años, estudiado por sus relaciones bioquímicas y clínicas con la Enfermedad de Alzheirner. En su locus 21q tienen una anormal proteína precursora amiloide, el DNA de los telómeros(*) disminuido tempranamente, lo cual caracteriza un estado de envejecimiento prematuro en estos niños, disturbios de la función colinérgica, demencia progresiva con cambios severos de la conducta en pacientes con Síndrome Down después de los 35 años asociados con neuropatologia similar al Alzheimer, en fin, de modo alternativo, familias portadores de síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer. Tabla 1

En el segundo grupo, están los pacientes que presentan desórdenes cognitivos complejos tal es cl caso de la dislexia, alteraciones especificas del lenguaje, discrepancia del Cl verbal y no verbal, deficiencia en cl reconocimiento de fonemas en la lectura de "palabras falsas", y aún en palabras simples, sin embargo la medida general de inteligencia no está afectada. Los estudios genéticos confirman la localización del defecto de la lectura en cl cromosoma 6 p21.3, sin embargo cl fenotipo de la lectura de palabras aisladas está asociada a un marcador en el cromosoma 15q y el "tomar conocimiento" de un fonema en el cromosoma 6p . A este grupo, sin localización genética demostrada por constituir desórdenes cognitivos complejos, podría ascribirse la tartamudez y el autismo. En el primero, por MRI volumétrica se han demostrado anomalías anatómicas en las áreas del lenguaje perisilvianas, sin observarse asimetría fisiológica del planum temporal,. En el segundo por MRI funcional y estudios neuropatológicos, las alteraciones en el proceso cognitivo ejecutivo (memoria espacial) se han asociado a disturbios en circuitos -menor activación prefrontales y cingulares posteriores así como a defectos estructurales de las minicolumnas en los lóbulos frontales y temporal es(Casanova, Luna). La tartamudez y el autismo pueden considerarse también desórdenes cognitivos complejos al comprometer h expresión -emisión- del lenguaje en el primero y la comunicación y la interacción social con repertorio restringido de actividades e intereses en el segundo Aunque la tartamudez y el autismo no están directamente en relación con material genético, debe recordarse que ambos tienen comorbilidad genética con el síndrome de ADHD, Tourette y el desorden obsesivo compulsivo mediante los receptores de dopamina (DA 2)

En el tercer grupo, se presenta los pacientes o retardo mental sindrómico, tomando como arquetipo el síndrome de X frágil, caracterizando desde 199 por un fenómeno de expansión que repite un trinucleotido un número anormal de veces en un locus del brazo largo del cromosoma X (mutación de un gen aislado). En este síndrome, descrito por ESCALANTE por primera vez en el Perú (1985), aparece un niño con orejas grandes y alargadas "Tipo Dumbo" cara alargada, prognatismo, macrocefalia, conducta hiperactiva, retardo del lenguaje, y algunos rasgos autistas. Tienen macroorquidismo. Post puberal. Una proporción de ellos tiene epilepsia. Las niflas exhiben retardo mental leve con problemas de aprendizaje y conducta, déficit de aprendizaje social y menopausia precoz. La mutación del gen FMR, determina la ausencia de la proteína FMRP que se encuentra en la mayoría de las neuronas y probablemente controla cl producto de otros genes, sin embargo, no se conoce la relación entre su ausencia y el déficit cognitivo.

En el cuarto grupo, se toma en cuenta, los pacientes con retardo mental no especifico que pertenecen a varios grupos familiares en los cuales, se identifican genes aislados cuyas mutaciones se manifiestan en los "productos" bioquímicos que determinan ruptura de las conexiones axonales, deficiencia en el desarrollo cortical y alteraciones en la liberación de neurotrasmisores sinapticos, todo lo cual, afecta las neuronas comprometidas en los sistemas cognitivos. La cantidad de estos genes están en el cromosoma X, determinando retardo mental ligado a X (XLMR). Entre los productos anormales del gen en cl cromosoma Xq está la oligofrenina que codifica la proteína rhoGAP que estimula actividad intrínseca GT Pase de las pequeñas proteínas G tales corno Rho, Rac, y Cdc42, las cuales intervienen en la formación de las dendritas y laminación cortical.

Es interesante señalar la correlación genética en familias con XLMR que afecta fundamental mente al sexo masculino y el síndrome del RETT, desorden neurológico progresivo que afecta exclusivamente al sexo femenino. En 1999 (AMIRRE) se describieron mutaciones en la proteína 2 unida al metil CpG (MECP 2 ) en un gen mapeado sobre el cromosoma X q28 en pacientes portadores de sindrome de RETT. En cl 25% de mujeres con clAsico RETT no se encontraron mutaciones MECP2 sin embargo, rara vez mutaciones MECP2 han sido descritas en mujeres sin cl fenotipo clásico, De otro lado, las mutaciones del MECP2 en hombres resultaron en una sobrevivencia no mayor de 1 año o se consideraron letales. DOTTI ha reportado 6 miembros de-una familia italiana con portadores de retardo mental ligado al cromosoma X (XLMR), los cuales presentaron un tipo de mutación A 170V del gen MEC P2. El estudio clínico demostró que la alteración neurológica lenta y progresiva fue más severa en los hombres que en las mujeres sin embargo, en esta familia las mutaciones de MEC P2 no fueron siempre letales en el sexo masculino.

En el quinto grupo, se presentan los desórdenes neurodegenerativos que incluyen las demencias cortical y subcortical determinadas por genes anormales, sea por mutación o división. En estos desórdenes cognitivos cl gen aislado mutante tiene un producto bioquímico que deteriora la función neural a nivel del flujo axoplásmico, en las proteínas precursoras y en la expresión de múItiples neurotrasmisores, todo lo cual, vía apoptosis resulta en la muerte neuronal. La mutación anormal de un gen del cromosoma 21q, determina lesiones sinápticas asociadas al disturbio de la ALFA sinucleina (proteína importante en las plasticidad neuronal) precursora del componente amiloide (NACP) de las placas neuríticas que se presentan en el cerebro de la demencia tipo Alzheirner y en los cuerpos de Lewy de la enfermedad de Parkinson familiar. La alfa sinucleina es similar a la synelfina, una proteína localizada en el cerebro de una variedad de canario trinador ("Zebra Finch") que es responsable de la maduración, "memorias" y "vocalización" del trino de canario macho.

La mutación anormal de gen de un ge cromosoma 14q está asociada a la perturbación de la presenilina 1 localizada en la región postsinaptica indispensable en la embriogénesis normal del sistema nervioso central y en el transporte de la apolipoproteina (APP). Aunque el envejecirniento es un factor de riesgo en el desarrollo de la enfermedad de Alzlielmer, en cl caso del disturbio de las presenilinas el proceso demencial aparece en pacientes jóvenes y se hereda en forma dominante. Es posible que un grupo significativo de familias -alrededor de 4,000 personas fueron portadores y desarrollaron esta enfermedad en varios pueblos de Antioquia (Medellin, Colombia). Justamente, en uno de ellos, Yarumal, la observación de un literato visitante Gabriel García Márquez-trasladó a la ficción la historia de la familia de Aureliano Buendia en "Macondo" y escribió "Cien años de Soledad" (BETETA).

Las mutaciones que comprometen el gen de la proteína TAU en el cromosoma 17q son responsables de muerte neuronal en la patología molecular. EI cuadro clínico comienza con cambios del carácter y disturbios de la personalidad y progresivamente se desarrolla la declinación del proceso cognitivo en la demencia fronto temporal (atrofia de Pick) asociada a Parkinsonisrno. En este caso, el disturbio del proceso cognitivo secundario al proceso bioquímico patológico no sólo compromete las funciones cognitivas, también la personalidad y el control del movimiento automático todo lo cual implica diferentes vías y sistemas neuronales.

Por último, en este grupo la mutación del gen de la Huntingtina en el cromosoma 4p determina la enfermedad de Huntington, desorden autosómico dominante que origina un disturbio neurodegenerativo progresivo caracterizado clínicamente por declinación de las funciones cognitivas y un cuadro severo de movimientos involuntarios asociado a trastornos del tono muscular. EI proceso genético exhibe repeticiones de trinucleótido (CAG) de modo inestable encontrándose el fenómeno de anticipación (triplete que se amplifica de modo progresivo en un modelo no mendeliano, por el cual cl inicio del cuadro clínico es cada vez más precoz y más grave) especialmente en la transmisión padre-hijo, La deficiencia de las funciones cognitivas no tienen una clara explicación, sin embargo, la observación de inclusiones intranucleares intraneurales de Huntingtina en estructuras subcorticales y cl disturbio en la expresión de múltiples neurotransmisores (por el análisis del ratón transgénico) podría originar severos defectos en las redes neuronales córticosubcorticales que subtienden sistemas cognitivos y circuitos fronto-estrio-mesolimbicos.

Al final de esta revisión de neurogenética en funciones cognitivas, se han discutido desórdenes genéticos responsables de variantes de retardo mental. Desórdenes cognitivos complejos y variadas formas de demencia. Desde el punto de vista clínico, el cognición ha sido representado por deficiencia de la inteligencia disturbios de lenguaje, déficit de la memoria, alteraciones de conducta y desórdenes de la personalidad. Es muy difícil buscar unidad clínica y el término cognición se ha referido a sistemas cognitivos-intelectuales. En la práctica clínica, los desórdenes pertenecen a la neuropsiquiatria y justamente los estudios genéticos demuestran la interrelación no sólo en la genealogía de estos pacientes (esquizofrénicos con familiares portadores de retardo mental y algún tipo de demencia) sino en las variantes muy cercanas del cuadro clínico enfermedad.

La genética clínica aproxima mucho la demencia, la enfermedad bipolar y la esquizofrenia. GRAF y Col. han estudiado el síndrome de deleción (pérdida en una parte del cromosoma) en el cromosoma 22q 11.2, en el cual se pierden mAs de 30 genes, uno de los cuales es cl gen de la Catecol-0-metiltransferasa (COMT), enzima que inactiva por 0-metilación los neurotrasmisores catecolaminas (DA, EP y NE). Las manifestaciones clínicas incluyen moderadas alteraciones de la atención, concentración, interacción de funciones socialesemocionales sin embargo, algunos niños y adolescentes presentan marcada ansiedad, terrores nocturnos, variaciones del temperamento, desorden obsesivo -compulsivo, desorden bipolary un cuadro alucinatorio. El cuadro clínico incluye numerosas alteraciones estructurales (sindrome velocardiofacial, de DIGEORGE), problemas de aprendizaje tipo síndrome de ADHD y pobre socialización en la niñez, depresión en la pubertad, esquizofrenia y desorden bipolar en la adultez. Los avances en genética molecular en la proximidad de este defecto en 22q 11.2 han demostrado un desorden bipolar asociado a catatonia en un eslabonamiento de mutación en el cromosoma 22q13 y cuadros de esquizofrenia catatónica en mutaciones de genes en los cromosomas 22q 10, 22q 13.33 y 15q 15.

Los últimos estudios de ligamiento eslabonamiento genético entre la enfermedad de Alzheimer y la Psicosis, han sido presentados por BACANU basados en la incidencia de 40-60% de alucinaciones y delusiones en los pacientes con enfermedad de Alzheimer de comienzo tardío. El análisis de eslabonamiento de las familias con Alzheimer tardío y la psicosis es sugestivo de una "ligazón" etiológica. Los estudios de "ligamento o ligazón" del genoma, en el Instituto Nacional de Salud Mental de Pacientes con enfermedad de Alzheirner, han demostrado que los pacientes con psicosis y demencia presentan "ligazón" en locus de 3 cromosomas 2, 6 y 2 1. Todo lo cual sugiere que los estudios que relacionan Alzheimer tardío y cuadros de psicosis, deben continuar, para demostrar definitivamente la interrelación genética entre la demencia de Alzheimer y la psicosis esquizofrenica. El estudio de las variantes genéticas que determinan disturbios de los sistemas cognitivos es interesante porque descubre nuevas aproximaciones de bioquímica molecular en la interpretación de las enfermedades neuropsiquiatricas, sin embargo, estamos lejos todavía para establecer las bases genéticas de las funciones cognitivas. Los estudios de mutaciones conseguidas mediante ingeniería genética en ratones para descubrir modelos de aprendizaje y memoria, así como la investigación del material genético en los miembros de familias portadoras de disturbios cognitivos puede seguir siendo de gran utilidad. De todos modos, la ciencia sigue avanzando y los clínicos seguimos aprendiendo y descubriendo muchos misterios de la neurobiología.

Pregunta. Veremos en la entrevista que el campo de las cefaleas está experimentando un rápido desarrollo en sus distintos ámbitos. En esta dirección, Ravishankar afirmaba recientemente que la medicina de las cefaleas es una ‘subespecialidad' de la Neurología de crecimiento rápido. ¿Suscribiría esta afirmación?

El aura es definitivamente un proceso central, cortical, cerebral. La interconexión y, sobre todo, la secuencia temporal del fenómeno aura-dolor no es bien conocida. Aunque el dolor suele suceder al aura, no se ha demostrado todavía que el aura provoque el dolor.

La migraña y la fibromialgia son procesos de naturaleza desconocida y, por tanto, descriptivos; es decir, son síndromes basados en sus características clínicas. Los síndromes descriptivos consisten en los signos y síntomas observables que permiten su reconocimiento y diferenciación de otros cuadros parecidos. Nominalmente, la migraña y la fibromialgia son distintas. P. Establecer paralelismos con la fibromialgia puede parecer superficial pero es un hecho que se ha descrito la generalización del dolor mecánico en el tejido nervioso en pacientes con migraña unilateral estricta y la extensión de la sensibilidad al dolor en pacientes con síndrome del túnel del carpo. ¿Puede que se deba esperar una explicación unificada de los dolores centrales y crónicos? R. La hipersensibilidad, es un mecanismo defensivo que evita la exposición o el contacto del tejido afecto con el agente nocivo mientras dura la recuperación funcional o la reparación. Sin embargo, puede persistir ante estímulos frecuentes y/o intensos. En esos casos se producen cambios patológicos en el sistema nervioso que provocan la persistencia del dolor (cronificación), disminución del umbral (alodinia) y respuesta a los estímulos aumentada (hiperalgesia). Además, la hipersensibilidad central puede ampliar el área inicialmente sintomática.

La hipersensibilidad es un fenómeno inespecífico que puede desarrollarse como evolución de cualquier dolor. La migraña, el síndrome del túnel del carpo y, quizás, la fibromialgia comparten el posible desarrollo de sensibilización central y periférica, pero también comparten otras características inespecíficas del dolor como el predominio femenino o el patrón temporal, que no justifican una explicación unificada. P. En cualquier caso, la hipótesis de la activación de nociceptores periféricos daría sustento a la eficacia de la toxina botulínica administrada subcutáneamente (y recién aprobada por la FDA). ¿Lo cree así? R. La modulación del dolor desde la periferia es un hecho conocido desde hace mucho tiempo. Es posible modificar un dolor mediante interferencia sensitiva o contraestimulación de receptores periféricos. La inactivación de puntos trigger miofasciales, de estímulos nociceptivos periféricos o de nervios periféricos ha mostrado su efectividad para mejorar la migraña. Los procedimientos para contrarrestar estos posibles factores periféricos han sido aplicados in situ: anestesia local, infiltración local con corticoides, punción seca e inyección de toxina botulínica. La toxina botulínica bloquea el impulso nervioso en nervios sensitivos periféricos. Por tanto, es potencialmente útil para atenuar el contingente nociceptivo periférico cefálico y, en consecuencia, modular el dolor. Sin embargo, la selección de los puntos de aplicación no ha sido suficientemente argumentada. P. En todo caso, la terapia está dominada por los triptanes aunque hay expectativas en relación con los gepantes. ¿Cuál es su punto de vista en relación con el espacio en el arsenal para ambos grupos terapéuticos? R. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) está implicado decisivamente en la fisiopatología de la migraña. Los gepantes son antagonistas del CGRP y parecen tener una eficacia similar a los triptanes, pero están desprovistos de efectos vasoconstrictores. Los triptanes son excelente fármacos abortivos del ataque migrañoso y sus principales contraindicaciones derivan precisamente de sus efectos vasopresores. Los gepantes, a igualdad de eficacia, complementarán a los triptanes, no solo en los pacientes con patología vascular local o sistémica, sino en los migrañosos que muestran intolerancia o respuesta insatisfactoria a los triptanes. P. Por otro lado, se han publicado recientemente resultados interesantes del Tonabersat, bloqueante de las uniones de tipo gap, mostrando que tiene efecto preventivo de las migrañas con aura pero no de las que no vienen precedidas por ella. Estos datos parecen favorecer la idea de que el aura viene asociada al fenómeno de la cortical spreading depression (CSD). ¿Lo interpreta así? R. Las uniones intercelulares entre neuronas y glía son importantes en la génesis de la depresión cortical propagada, fenómeno que se cree sustenta el aura migrañosa. La depresión cortical propagada depende de la comunicación intercelular neuronoglial, que es mediada en parte por transferencia de mensajeros a través de conexinas de las uniones intercelulares. Tonabersat es un inhibidor de la comunicación intercelular neurona-glía y se estima que bloquea el proceso del aura migrañosa. Este efecto farmacológico se sustenta en la hipótesis de que el aura migrañosa es consecuencia de una depresión cortical propagada. P. A pesar de las limitaciones terapéuticas, las moléculas del tipo del Tonabersat podrían resultar de interés si se confirma la asociación entre migrañas con aura y patología vascular cerebelar en la mujer. ¿Considera que es una asociación fundamentada? R. Hay que tener en cuanta que la migraña con aura se caracteriza por una frecuencia muy baja de ataques y que, en general, no requiere de un tratamiento preventivo. Además, la patología vascular cerebral relacionada con la migraña es muy rara. Si se confirmase la eficacia preventiva del Tonabersat en la migraña con aura, podría estar justificada la prevención en casos seleccionados y muy bien documentados. Sin embargo, los ensayos realizados con Tonabersat como preventivo de la migraña no son, por el momento, suficientemente convincentes y, actualmente, los datos deben considerarse preliminares. P. Cambiando al terreno del diagnóstico, le preguntaría sobre el hecho de que la neuroimagen esté resultando de alto interés a efectos de conocimiento de la fisiopatología. ¿A qué extremo se estima su uso clínico rutinario? R. Las técnicas de neuroimagen que han proporcionado conocimiento fisiopatológico son la resonancia magnética funcional y el PET, aplicados en condiciones experimentales relativamente complejas que no pueden, en general, disponerse en la práctica clínica habitual. Desde el punto de vista clínico, los equipos de neuroimagen convencional son suficientes para la práctica totalidad de los requerimientos diagnósticos en cefaleas. La utilidad de la neuroimagen se centra en descartar un proceso estructural intracraneal cuando se sospecha una cefalea secundaria o cuando se quiere confirmar el diagnóstico de una cefalea primaria. La neuroimagen convencional es normal en las cefaleas primarias y, por tanto, no influye en las decisiones diagnósticas y terapéuticas. P. En el terreno de la práctica cotidiana es difícil evitar la pregunta de si el afinamiento diagnóstico tiene demasiado sentido cuando las opciones terapéuticas son limitadas. R. La precisión diagnóstica es fundamental, no ya desde el punto de vista formal del conocimiento, sino para proporcionar casos puros a la investigación. Nunca podrían realizarse avances terapéuticos si no existiesen diagnósticos precisos. Imagínese que estamos investigando un nuevo fármaco antimigrañoso en un grupo de pacientes heterogéneo con un diagnóstico dudoso de migraña. Sería un esfuerzo inútil. La investigación clínica debe basarse en diagnósticos sólidos y, en este sentido, lo que puede diferenciarse debe diferenciarse porque, probablemente, es distinto. P. Para terminar, y en otro orden de cosas, me gustaría saber su opinión sobre la participación española en ensayos clínicos sobre migraña. Nuestro sistema de asistencia universal, la informatización y la alta prevalencia de la enfermedad deberían hacer al caso español óptimo para el reclutamiento de pacientes ¿es así? En caso negativo, ¿a qué atribuye las causas? R. El sistema sanitario español es excelente y el nivel de nuestro país en cefaleas es muy alto, de los mejores. Disponemos de numerosos especialistas de alto nivel y de hospitales que reúnen las mejores condiciones para realizar ensayos clínicos. Desde hace años, los especialistas españoles participan en la mayoría de ensayos clínicos en migraña y me consta que el grado de satisfacción de los promotores es óptimo. Prof. Dr. Juan V. Sánchez-Andrés ]]> http://daion.lacoctelera.net/post/2009/10/20/19-octubre-dia-mundial-del-dolor-2009#comentarios http://daion.lacoctelera.net/post/2009/10/20/entrevista-al-dr-juan-antonio-pareja-con-motivo-del-dia-mundial 2009-10-20T10:35:01+00:00

Pregunta. Veremos en la entrevista que el campo de las cefaleas está experimentando un rápido desarrollo en sus distintos ámbitos. En esta dirección, Ravishankar afirmaba recientemente que la medicina de las cefaleas es una ‘subespecialidad' de la Neurología de crecimiento rápido. ¿Suscribiría esta afirmación?

Respuesta. La prevalencia de las cefaleas es tan alta que constituyen la primera causa de consulta neurológica y, por tanto, es natural que el estudio del dolor craneal y facial se configure como una subespecialidad de la Neurología. Por otra parte, debemos admitir que los avances más importantes en el conocimiento de las cefaleas proceden de los centros donde se han implantado unidades especializadas y se ha reconocido a sus miembros una dedicación monográfica a las cefaleas.

P. Desde el punto de vista de la fisiopatología, es creciente la convicción de que la migraña no debe considerarse un trastorno vascular o neurovascular sino una patología mediada por el sistema nervioso central. ¿Cree que está suficientemente sustentado este cambio en la conceptualización?

R. Creo que esa afirmación es cierta pero no contiene toda la verdad. Es probable que el impulso inicial o la modulación del proceso sean generados centralmente pero la expresión es periférica. El síntoma fundamental de la migraña es el dolor y su desarrollo es meníngeo y vascular.

P. Va ganando fuerza el concepto de que puede tratarse de un mecanismo de hipersensibilización periférica tal que la fase de cefalea se iniciaría con la activación de nociceptores periféricos procedentes de vasos intra- y extracraneales. ¿Le convence esta hipótesis?, ¿qué papel jugaría el aura en ella? Porque en este marco, la migraña podría ser explicada como un caso particular de dolor crónico tal vez no diferente a la fibromialgia.

R. Conceptualmente, la migraña es un dolor visceral. Las vísceras no huecas, es decir, sin contacto con el exterior, no disponen de nociceptores. Los nociceptores viscerales se han desarrollado en vísceras conectadas con el exterior y, por tanto, necesitadas de la defensa que supone la nocicepción. El dolor de las vísceras no huecas es en parte mediado por nociceptores situados en la cápsula o envoltura conectiva del órgano, por ejemplo, la pleura en el caso del pulmón y las meninges, en el del cerebro. Ese tipo de dolor es parietal, periférico y en el cerebro se origina, efectivamente, en nociceptores vasculares y meníngeos. El aura es definitivamente un proceso central, cortical, cerebral. La interconexión y, sobre todo, la secuencia temporal del fenómeno aura-dolor no es bien conocida. Aunque el dolor suele suceder al aura, no se ha demostrado todavía que el aura provoque el dolor. La migraña y la fibromialgia son procesos de naturaleza desconocida y, por tanto, descriptivos; es decir, son síndromes basados en sus características clínicas. Los síndromes descriptivos consisten en los signos y síntomas observables que permiten su reconocimiento y diferenciación de otros cuadros parecidos. Nominalmente, la migraña y la fibromialgia son distintas.

P. Establecer paralelismos con la fibromialgia puede parecer superficial pero es un hecho que se ha descrito la generalización del dolor mecánico en el tejido nervioso en pacientes con migraña unilateral estricta y la extensión de la sensibilidad al dolor en pacientes con síndrome del túnel del carpo. ¿Puede que se deba esperar una explicación unificada de los dolores centrales y crónicos?

R. La hipersensibilidad, es un mecanismo defensivo que evita la exposición o el contacto del tejido afecto con el agente nocivo mientras dura la recuperación funcional o la reparación. Sin embargo, puede persistir ante estímulos frecuentes y/o intensos. En esos casos se producen cambios patológicos en el sistema nervioso que provocan la persistencia del dolor (cronificación), disminución del umbral (alodinia) y respuesta a los estímulos aumentada (hiperalgesia). Además, la hipersensibilidad central puede ampliar el área inicialmente sintomática. La hipersensibilidad es un fenómeno inespecífico que puede desarrollarse como evolución de cualquier dolor. La migraña, el síndrome del túnel del carpo y, quizás, la fibromialgia comparten el posible desarrollo de sensibilización central y periférica, pero también comparten otras características inespecíficas del dolor como el predominio femenino o el patrón temporal, que no justifican una explicación unificada.

P. En cualquier caso, la hipótesis de la activación de nociceptores periféricos daría sustento a la eficacia de la toxina botulínica administrada subcutáneamente (y recién aprobada por la FDA). ¿Lo cree así?

R. La modulación del dolor desde la periferia es un hecho conocido desde hace mucho tiempo. Es posible modificar un dolor mediante interferencia sensitiva o contraestimulación de receptores periféricos. La inactivación de puntos trigger miofasciales, de estímulos nociceptivos periféricos o de nervios periféricos ha mostrado su efectividad para mejorar la migraña. Los procedimientos para contrarrestar estos posibles factores periféricos han sido aplicados in situ: anestesia local, infiltración local con corticoides, punción seca e inyección de toxina botulínica. La toxina botulínica bloquea el impulso nervioso en nervios sensitivos periféricos. Por tanto, es potencialmente útil para atenuar el contingente nociceptivo periférico cefálico y, en consecuencia, modular el dolor. Sin embargo, la selección de los puntos de aplicación no ha sido suficientemente argumentada.

P. En todo caso, la terapia está dominada por los triptanes aunque hay expectativas en relación con los gepantes. ¿Cuál es su punto de vista en relación con el espacio en el arsenal para ambos grupos terapéuticos?

R. El péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) está implicado decisivamente en la fisiopatología de la migraña. Los gepantes son antagonistas del CGRP y parecen tener una eficacia similar a los triptanes, pero están desprovistos de efectos vasoconstrictores. Los triptanes son excelente fármacos abortivos del ataque migrañoso y sus principales contraindicaciones derivan precisamente de sus efectos vasopresores. Los gepantes, a igualdad de eficacia, complementarán a los triptanes, no solo en los pacientes con patología vascular local o sistémica, sino en los migrañosos que muestran intolerancia o respuesta insatisfactoria a los triptanes.

P. Por otro lado, se han publicado recientemente resultados interesantes del Tonabersat, bloqueante de las uniones de tipo gap, mostrando que tiene efecto preventivo de las migrañas con aura pero no de las que no vienen precedidas por ella. Estos datos parecen favorecer la idea de que el aura viene asociada al fenómeno de la cortical spreading depression (CSD). ¿Lo interpreta así?

R. Las uniones intercelulares entre neuronas y glía son importantes en la génesis de la depresión cortical propagada, fenómeno que se cree sustenta el aura migrañosa. La depresión cortical propagada depende de la comunicación intercelular neuronoglial, que es mediada en parte por transferencia de mensajeros a través de conexinas de las uniones intercelulares. Tonabersat es un inhibidor de la comunicación intercelular neurona-glía y se estima que bloquea el proceso del aura migrañosa. Este efecto farmacológico se sustenta en la hipótesis de que el aura migrañosa es consecuencia de una depresión cortical propagada.

P. A pesar de las limitaciones terapéuticas, las moléculas del tipo del Tonabersat podrían resultar de interés si se confirma la asociación entre migrañas con aura y patología vascular cerebelar en la mujer. ¿Considera que es una asociación fundamentada?

R. Hay que tener en cuanta que la migraña con aura se caracteriza por una frecuencia muy baja de ataques y que, en general, no requiere de un tratamiento preventivo. Además, la patología vascular cerebral relacionada con la migraña es muy rara. Si se confirmase la eficacia preventiva del Tonabersat en la migraña con aura, podría estar justificada la prevención en casos seleccionados y muy bien documentados. Sin embargo, los ensayos realizados con Tonabersat como preventivo de la migraña no son, por el momento, suficientemente convincentes y, actualmente, los datos deben considerarse preliminares.

P. Cambiando al terreno del diagnóstico, le preguntaría sobre el hecho de que la neuroimagen esté resultando de alto interés a efectos de conocimiento de la fisiopatología. ¿A qué extremo se estima su uso clínico rutinario?

R. Las técnicas de neuroimagen que han proporcionado conocimiento fisiopatológico son la resonancia magnética funcional y el PET, aplicados en condiciones experimentales relativamente complejas que no pueden, en general, disponerse en la práctica clínica habitual. Desde el punto de vista clínico, los equipos de neuroimagen convencional son suficientes para la práctica totalidad de los requerimientos diagnósticos en cefaleas. La utilidad de la neuroimagen se centra en descartar un proceso estructural intracraneal cuando se sospecha una cefalea secundaria o cuando se quiere confirmar el diagnóstico de una cefalea primaria. La neuroimagen convencional es normal en las cefaleas primarias y, por tanto, no influye en las decisiones diagnósticas y terapéuticas.

P. En el terreno de la práctica cotidiana es difícil evitar la pregunta de si el afinamiento diagnóstico tiene demasiado sentido cuando las opciones terapéuticas son limitadas.

R. La precisión diagnóstica es fundamental, no ya desde el punto de vista formal del conocimiento, sino para proporcionar casos puros a la investigación. Nunca podrían realizarse avances terapéuticos si no existiesen diagnósticos precisos. Imagínese que estamos investigando un nuevo fármaco antimigrañoso en un grupo de pacientes heterogéneo con un diagnóstico dudoso de migraña. Sería un esfuerzo inútil. La investigación clínica debe basarse en diagnósticos sólidos y, en este sentido, lo que puede diferenciarse debe diferenciarse porque, probablemente, es distinto.

P. Para terminar, y en otro orden de cosas, me gustaría saber su opinión sobre la participación española en ensayos clínicos sobre migraña. Nuestro sistema de asistencia universal, la informatización y la alta prevalencia de la enfermedad deberían hacer al caso español óptimo para el reclutamiento de pacientes ¿es así? En caso negativo, ¿a qué atribuye las causas?

R. El sistema sanitario español es excelente y el nivel de nuestro país en cefaleas es muy alto, de los mejores. Disponemos de numerosos especialistas de alto nivel y de hospitales que reúnen las mejores condiciones para realizar ensayos clínicos. Desde hace años, los especialistas españoles participan en la mayoría de ensayos clínicos en migraña y me consta que el grado de satisfacción de los promotores es óptimo. Dr. Juan Antonio Pareja Servicio de Neurología del Hospital Quirón en Madrid.

La contaminación por nitratos de las aguas subterráneas en Catalunya se ha incrementado los últimos cinco años. Por esta razón, el Gobierno catalán se ha visto obligado a ampliar las zonas vulnerables a los nitratos, una denominación técnica que señala las áreas en las que se debe combatir el problema para evitar que las aguas no potables lleguen a los usuarios y causen un problema de salud.

El problema tiene como origen sobre todo una aplicación excesiva de purines en los campos agrícolas -donde son usados como fertilizantes- o un vertido incontrolado. El uso desmesurado o incorrecto de los excrementos provoca la filtración de nitratos en los suelos hasta acabar contaminando los cursos de aguas. La OMS no permite que el agua potable supere los 50 miligramos de nitratos por litro, una cifra que se rebasa en ocasiones en estas áreas. La contaminación del suelo por nitratos mantiene vivo un expediente abierto por la Comisión Europea contra España (en concreto, contra Catalunya y otras comunidades autónomas).

La Generalitat ha acordado designar tres nuevas zonas vulnerables (contaminadas), que se sumarán a las nueve ya existentes.El acuerdo, adoptado a finales de julio, incorpora 116 nuevos municipios a la lista existente, de manera que en total la integran 421 localidades: el 40% del territorio de Catalunya. Este es el tercer decreto que ha aprobado la Generalitat para combatir este problema -los anteriores datan de 1998 y del 2004-.

Hasta ahora, las zonas contaminadas por nitratos se situaban básicamente en torno al Empordà, el Maresme, el Vallès Occidental, el Camp de Tarragona, la Plana de Vic y comarcas de Lleida. Con la nueva regulación no sólo aumenta el perímetro de algunas zonas (en Osona, por ejemplo, hacia el Lluçanès), sino que además se crean nuevas áreas de actuación en la Catalunya Central (Bages, Montsià/Baix Ebre.

La contaminación por nitratos filtrados por los purines afecta a las comarcas con mayor implantación de la industria porcina aunque buena parte de la situación se debe también a fertilizantes químicos y al empleo de otros desechos ganaderos (avícolas, ovinos y bovinos).

Lo más llamativo es que la contaminación del subsuelo aumenta. El 57% de los puntos de muestreo analizados en el 2007 experimentaban un incremento de nitratos respecto al 2003, mientras que otro 37% de estos puntos presenta una disminución (el resto no arroja tendencias claras). Así lo indican los análisis de las estaciones de control de la Agència Catalana de l'Aigua (ACA). Asimismo, el 50% de las estaciones de control en las zonas vulnerables arrojan concentraciones de nitratos superiores a los 40 miligramos por litro. El Maresme, el área de Urgell/Pla de l'Urgell, el Vallès Oriental y Osona son las zonas en donde se superan de media los 50 miligramos por litro que impone la OMS para el consumo humano como tope.

Esta situación actual complica las posibilidades de que Catalunya recupere sus acuíferos. En octubre del 2007, la UE abrió un procedimiento de infracción contra Catalunya (tras recibir los últimos datos de los informes periódicos que envía la Generalitat). Y a principios de este año, la Comisión Europea envió una carta de emplazamiento -segundo paso del expediente europeo- para que España aclare como solucionará el problema. Por esta razón, a finales del año pasado, visitaron Catalunya funcionarios comunitarios, quienes estudiaron la situación sobre el terreno.

Fuentes de la Agència Catalana de l'Aigua (ACA) confían, no obstante, en que el expediente pueda cerrarse, puesto que el gobierno autónomo mejorará el control de los acuíferos (en la línea de lo solicitado por la UE) y se han ampliado las zonas vulnerables. Éstas eran las principales exigencias de los inspectores europeos.

Además, se espera que se tengan en cuenta las medidas que se están adoptando para racionalizar la fertilización en los campos. Las mismas fuentes del ACA destacan los resultados esperanzadores que se están cosechando por primera vez en los acuíferos del Empordà gracias a la aportación de iniciativas como las de la fundación Mas Badia, una escuela de capacitación agraria.

Para combatir la contaminación por purines, el gobierno tripartito ha evitado las soluciones radicales, como fijar una moratoria a la creación de nuevas granjas de cerdos en las zonas contaminadas (como impulsó el último gobierno de CiU). El Ejecutivo autonómico ha optado por una actitud prudente y fía la recuperación de los acuíferos en una fertilización más racional de los campos y en la extensión de marcha de buenas prácticas agrícolas.De esta manera, la descontaminación depende en gran parte de la buena gestión de los purines usados como fertilizantes.

Los portavoces del Govern sostienen que la designación de zonas vulnerables "no debe implicar una disminución de la productividad y de los beneficios económica" de las zona afectados, sino que supone la introducción de unas prácticas de fertilización que prevengan la contaminación de los recurso hídricos, señala el gobierno catalán. Por eso, el Govern señala que desde el año 2004 se han abierto 56 nuevas granjas de cerdos y sehan ampliado 429 instalaciones en las zonas vulnerables.

En cambio, los grupos ecologistas señalan que el aumento de la contaminación por nitratos era previsible. "El Govern sólo pone parches, pero no hay suficiente voluntad política ni suficiente capacidad de acción para solventar el problema", señala Jesús Soler, presidente del Grup de Defensa

Para mejorar estas prácticas, el Govern creó el Consorci de Gestió de la Fertilització Agrària de Catalunya (Gesfer), cuya función en innovar, formar y asesorar a los agricultores en el uso racional de los fertilizantes orgánicos (purines)yminerales. "La fertilización excesiva de los campos con purines se produce sobre todo por ignorancia o falta de formación del agricultor. Por eso, queremos enseñar técnicas para que con menos dosis de abono, se pueda obtener la misma producción", dice Salvador Puig, presidente del Gesfer. Puig estima que se tardará tiempo en resolverse el problema, y sostiene que el incremento de nitratos en el subsuelo "puede deberse a una tendencia de filtración que puede venir de 20 años atrás".

En cambio, Jesús Soler, del GDT, estima que la única solución es "racionalizar el número de cabezas de la cabaña porcina", pues "en territorios como Osona y otros hay demasiado cerdos para un territorio limitado".

"Se crían cerdos de manera industrial. No se utiliza la paja para absorber el estiércol, sino que los cerdos están sobre rejas para ganar espacio y facilitar la limpieza.

Pero se emplea gran cantidad de agua, con lo que se generan muchospurines. Unos residuos tan líquidos hacen que cuando luego se escampan por los terrenos de cultivo se filtren con gran rapidez", agrega Jesús Soler.

Los ganaderos deben demostrar que tienen tierras suficientes donde dejar sus purines, pero el GDT dice que "no hay suficiente control de la gestión que se hace de estos desechos ganaderos y se siguen haciendo vertido indiscriminados", añade. Sólo en Osona hay un millón de cerdos, pero cada año se sacrifican 18 millones, dice Soler responsable del porcino en Unió de Pagesos, afirma que la mayoría de ganaderos son los primeros interesados en cumplir las normas establecidas para proteger el medio ambiente y asegura que "las cosas, salvo contadas excepciones, se están haciendo bien". Eso no quita la preocupación del sector por la ampliación de nuevas zonas vulnerables, que interpretan como una limitación a la expansión de sus negocios. El sindicato JARC es el más crítico con estas restricciones y acusa a la

SOLUCIÓN DE LOS ECOLOGISTAS

Diferencias en la presentación clínica de la trisomía 21 con y sin autismo

El autismo o trastorno de espectro autista es una enfermedad genética compleja altamente heredable que aparece con una tasa de 6,7 por cada 1000 niños en edad escolar. Su diagnóstico se basa en la observación de una historia que muestra un conjunto específico de síntomas caracterizados por déficits en la reciprocidad de la interacción social, la comunicación y el lenguaje, y por intereses y conductas de tipo estereotípico y repetitivo. Se estima actualmente que la prevalencia de autismo en las personas con síndrome de Down oscila alrededor del 6-7%, lo que supone un aumento de 10 veces con respecto a la población general. También está aumentado en otros síndromes que cursan con discapacidad intelectual. Los niños con síndrome de Down y autismo están más deteriorados desde el punto de vista cognitivo que los niños con síndrome de Down sin autismo. Y la cuestión se centra en saber en qué grado la intensidad del deterioro cognitivo propio de un determinado síndrome puede afectar la medición de los síntomas del autismo y de ese modo influir sobre el diagnóstico de este cuadro. Por eso, el objetivo de nuestro estudio fue identificar las características que diferencian a los niños con trisomía 21 con y sin autismo, y determinar el grado en que un deterioro cognitivo grave (severo) afecta a la medición de la sintomatología autista.

Se realizó el estudio comparado emparejando 20 niños con síndrome de Down (4 a 16 años) que habían sido diagnosticados de autismo por medio de dos métodos de evaluación diagnóstica bien reconocidos (Autism Diagnostic Interview-Revised y Autism Diagnostic Observation Schedule), con 20 niños con síndrome de Down sin autismo, haciendo el emparejamiento por edad, sexo y raza.
Se valoraron las habilidades en comunicación, capacidad cognitiva y conducta adaptativa mediante tests de reconocida solvencia: Mullen Scales of Early Learning para la comunicación, Stanford-Binet Intelligence Scales para la capacidad cognitiva y Vineland Adaptive Behavior Scales para la conducta adaptativa. Las puntuaciones en el algoritmo diagnóstico del Autism Diagnostic Review-Revised fueron comparadas después de ajustarlas en función de la capacidad cognitiva.

Los niños con síndrome de Down y diagnóstico de autismo mostraron un funcionamiento significativamente más pobre en todas las evaluaciones comparados con los niños con síndrome de Down sin autismo: en las habilidades de lenguaje receptivo y expresivo, en las habilidades cognitivas (verbales y no verbales) y en las habilidades adaptativas (habilidades de la vida diaria, dominios de la comunicación y de la sociabilidad). Se demostró también que los déficits en la interacción social y comunicación recíprocas y el aumento en las conductas repetitivas y estereotípicas, que son rasgos nucleares del autismo, no guardaban estricta relación con la intensidad del deterioro intelectual, es decir, no eran simple función del deterioro intelectual. El estudio demuestra que los niños con síndrome de Down y autismo tienen una función cerebral significativamente más alterada que los niños con síndrome de Down sin autismo. El riesgo de convulsiones es también mayor.
Los autores sugieren que en los niños con síndrome de Down y autismo se suman las alteraciones en las conexiones neuronales que cada cuadro aporta. Ello originaría un alto grado de desconexiones sinápticas entre las neuronas en diferentes regiones cerebrales.

Consideraciones
Esto tiene importante consecuencias clínicas. Es difícil reconocer el autismo en los niños con síndrome de Down porque los déficits en las habilidades comunicativas y sociales suelen ser atribuidos al propio síndrome de Down y su consiguiente alteración cognitiva. Así se oscurece y se retrasa el diagnóstico de autismo, con el consiguiente perjuicio al retrasar la aplicación de estrategias intensas de intervención que estos niños necesitan. Es indispensable, por tanto, que los clínicos reconozcan que los síntomas del autismo en estos niños son propios e independientes de los deterioros cognitivos. Eso obliga a extremar el diagnóstico mediante evaluaciones técnicas realizadas por personal experimentado en ambos diagnósticos. Los niños se beneficiarán de la terapéutica e intervención específicamente dirigidas a manejar los problemas derivados de los dos diagnósticos: el síndrome de Down y el autismo.

Fuente: C.A. Molloy, D.S. Murray, A. Kinsman, H. Castillo / Journal of Intellectual Disability Research, 53: 143-151, 2009

Glenn Vatter 3124 Henneberry Road Jamesville, NY 13078-9640 (315) 677-3844

Reprinted with the permission of the author © 1998 Glenn Vatter. All rights reserved

Resumen
     No menos del 10% de las personas con síndrome de Down puede también padecer autismo. Los datos exactos son difíciles de obtener. Muchos casos no están diagnosticados o lo están a edades tardías. A la hora de hacer el diagnóstico, muchos profesionales bien no son conscientes de que las dos condiciones pueden coexistir, bien se muestran reticentes a dar el segundo diagnóstico. Diagnosticar el autismo es mucho más complicado que diagnosticar el Síndrome de Down: no hay análisis de sangre, ni marcador genético, ni características faciales u otras que se apliquen a todas las personas autistas. El diagnóstico es subjetivo y se basa en una serie de observaciones concurrentes de ciertos comportamientos. El diagnóstico y el tratamiento del autismo es mucho más crítico que el del síndrome de Down. Sin una detección y una intervención precoces, la vida de una persona con autismo puede ser mucho más limitada que la de una persona con síndrome de Down y a menudo los niños autistas viven en colegios-residencia más que en su casa, debido a la imposibilidad de los padres y del sistema escolar para manejar los comportamientos del niño.

Síntomas de autismo en el síndrome de Down
     El área clave afectada en el desarrollo de un niño con síndrome de Down es el área cognitiva, el desarrollo del pensamiento, del razonamiento y de la comprensión. En dicha área se son de esperar retrasos. Otras áreas del desarrollo son el área social y el área emocional. Estas áreas se desarrollan de modo más cercano a la normalidad en un niño con síndrome de Down, pero no así en un niño con autismo. Coleman y Rogers (1992) describen del siguiente modo el desarrollo social y emocional de un niño con síndrome de Down:

     La mayoría de los bebés con síndrome de Down muestran un retraso mínimo en su desarrollo social y emocional: sonríen cuando se les habla a los 2 meses (rango de 1,5 a 4 meses), sonríen espontáneamente a los 3 meses (rango de 2 a 6 meses) y reconocen a sus padres a los 3,5 meses (rango de 3 a 6 meses); cada uno de estos hitos muestra solamente 1 mes de retraso de media. Aunque algunos estudios sugieren que la intensidad de respuestas afectivas tales como sonreír y reír puede ser ligeramente inferior a la mostrada por bebés ordinarios, los padres responden con afecto a la aparición de la sonrisa y del contacto ocular. Los bebés con síndrome de Down empiezan a disfrutar de juegos infantiles interactivos (cucú-tratrás) sobre los 11 meses de edad (rango de 9 a 16 meses), lo cual representa un retraso de 3 meses con respecto a los bebés ordinarios. Los estudios realizados en el segundo año de vida muestran que los bebés tienen habilidades de comunicación social, utilizándolas para intentar distraer a un adulto de una tarea que el bebé no quiere realizar. Los bebés son cariñosos, afectivos y responden normalmente al contacto físico, a diferencia de otros bebés con otros tipos de discapacidades, entre ellas el autismo.

     Esta respuesta emocional normal continúa a lo largo de la vida adulta, y tal y como han mostrado estudios sobre adolescentes, se convierte en auténtica empatía, lo cual hace que la persona con síndrome de Down sea una persona sensible y socialmente consciente para vivir con ella.

     Por lo tanto, las áreas clave que hay que vigilar en un niño con síndrome de Down cuyo diagnóstico se sospecha que pueda estar complicado con un trastorno del comportamiento como el autismo son el área social y el área afectiva. Algunos profesionales sostendrán que el desarrollo social y afectivo puede verse afectado por retrasos en el desarrollo cognitivo y que no existe evidencia de un trastorno distinto. Aquí es donde interviene la naturaleza subjetiva del diagnóstico de autismo. Es una cuestión de grado.

     Algunos de los comportamientos clave que pueden señalar la posibilidad de autismo en un niño con síndrome de Down son:

1. Soledad autista extremada. El niño no se relaciona con la gente de un modo normal y prefiere que se le deje solo. El niño parece considerar a las otras personas como objetos y no como personas. No se integrará en un grupo de juegos con otros niños. A diferencia de los niños con síndrome de Down, que son muy afectivos y a los que les gustan los abrazos, el niño autista no quiere ser abrazado.
2. Deseo ansioso y obsesivo de que su entorno no cambie. Cualquier cambio en la rutina diaria puede causarle un gran disgusto.
3. Falta de contacto ocular. Es típico de las personas con autismo el que no establezcan contacto ocular, sino que no miren a la gente o miren "a través" de los demás, como traspasándolos.
4. Muestra movimientos repetitivos estereotipados, tales como sentarse un largo rato con un objeto en su mano, limitándose a moverlo hacia adelante y hacia atrás y a mirarlo.

     En la figura 1 se presenta una lista de los comportamientos autistas más representativos. Algunas de estas características son normales, hasta cierto punto, en un niño con síndrome de Down. Esto complica el diagnóstico de autismo en estos niños. En la sección siguiente, se presentan los criterios DSM-IV para diagnosticar el autismo, junto con anotaciones sobre si cada uno de los comportamientos prevalece más en autismo que en síndrome de Down.

Normalmente, las personas con autismo muestran por lo menos la mitad de las características que se describen a continuación. Estos síntomas pueden variar de leves a severos y la intensidad también puede variar de un síntoma a otro. Además, el comportamiento se da en muchas situaciones diferentes y es claramente inapropiado para su edad.

Adaptado del original del Profesor Rendle-Short, Hospital de niños de Brisbane, Universidad de Queensland, Australia

Figura 1. Lista de comportamientos autistas

Autismo y PDD - Definiciones
     El término oficial para el autismo, utilizado por la American Psychiatric Association en su DSM-IV, es el de Trastorno Generalizado del Desarrollo (en inglés, PDD, siglas de Pervasive Developmental Disorder). Los Trastornos Generalizados del Desarrollo forman un grupo que incluye 5 trastornos susceptibles de ser diagnosticados: Trastorno Autista, Síndrome de Rett, Trastorno Desintegrativo de la Niñez, Trastorno de Asperger y Trastornos Generalizados del Desarrollo no incluidos en otra parte. A veces, el término de autismo se utiliza para describir el trastorno autista y otras veces, se usa para describir los 5 trastornos PDD. Existen también otra serie de trastornos relacionados que en su conjunto se denominan trastornos del espectro autista. Para los objetivos de este artículo, incluyo los 5 trastornos PDD en el autismo.

Diagnóstico de Autismo en el Síndrome de Down. Lista del DSM-IV
     El autismo se diagnostica observando el comportamiento del paciente. Hay 16 síntomas descriptivos que examinar. Si se observa una combinación apropiada de ocho de ellos, se establece un diagnóstico de autismo. Estos síntomas se agrupan en cuatro áreas generales: Interacciones sociales severamente deterioradas, Imaginación y comunicación severamente deterioradas, Intereses y actividades extremadamente limitados y Síntomas observados por vez primera en la infancia o niñez temprana. En algunos casos, como en el síndrome de Down, el retraso mental puede enmascarar el autismo y el diagnóstico puede retrasarse o no darse nunca.

     Los criterios diagnósticos para el autismo dados por la American Psychiatric Association están contenidos en su Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales, cuarta edición (DSM-IV). El diagnóstico es bastante complejo y es reconocido únicamente cuando lo lleva a cabo un profesional cualificado.

     Diagnosticar el autismo en una persona con síndrome de Down es un poco más difícil que en una persona sin este síndrome. Algunos de los criterios del autismo aparecen normalmente en las personas Down y esto no significa que el autismo esté presente. A continuación, se describe el DSM-IV para el trastorno autista con apuntes después de cada uno de los criterios, indicando si este criterio se encuentra normalmente en el síndrome de Down o es más indicativo de autismo. Al diagnosticar autismo en una persona Down, el profesional deberá examinar cada uno de los criterios viendo si es un rasgo normal en una persona con Down y, si es un rasgo normal, es más severo de lo que se encuentra normalmente en una persona Down.

1. Deben cumplirse seis o más manifestaciones de (1), (2) y (3) cumpliéndose como mínimo dos elementos de (1), uno de (2) y uno de (3).
   1. Trastorno cualitativo de la relación social, expresado como mínimo en dos de las siguientes manifestaciones:
      1. Trastorno importante en muchas conductas de relación no verbal, como la mirada a los ojos, la expresión facial, las posturas corporales y los gestos para regular la interacción social.
         • No se dan normalmente en el síndrome de Down, más indicativos de autismo.
      2. Incapacidad para desarrollar relaciones con iguales adecuadas al nivel evolutivo.
         • No se dan normalmente en el síndrome de Down, más indicativos de autismo.
      3. Ausencia de conductas espontáneas encaminadas a compartir placeres, intereses o logros con otras personas (por ejemplo, de conductas de señalar o mostrar objetos de interés).
         • Presente en alguna medida en el síndrome de Down, pero mucho más pronunciado en autismo.
      4. Falta de reciprocidad social o emocional.
         • Presente en alguna medida en el síndrome de Down, pero mucho más pronunciado en autismo.
   2. Trastornos cualitativos de la comunicación, expresados como mínimo en una de las siguientes manifestaciones:
      1. Retraso o ausencia completa de desarrollo del lenguaje oral (que no se intenta compensar con medios alternativos de comunicación, como los gestos o mímica).
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.
      2. En personas con habla adecuada, trastorno importante en la capacidad de iniciar o mantener conversaciones.
         • Se da normalmente en el síndrome de Down, pero no con la misma intensidad que en autismo.
      3. Empleo estereotipado o repetitivo del lenguaje, o uso de un lenguaje idiosincrático.
         • Se da algo en el síndrome de Down, pero no con la misma intensidad que en autismo.
      4. Falta de juego de ficción espontáneo y variado, o de juego de imitación social adecuado al nivel evolutivo.
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.
   3. Patrones de conducta, interés o actividad restrictivos, repetidos y estereotipados, expresados como mínimo en una de las siguientes manifestaciones:
      1. Preocupación excesiva por un foco de interés (o varios) restringido y estereotipado, anormal por su intensidad o contenido.
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.
      2. Adhesión aparentemente inflexible a rutinas o rituales específicos y no funcionales.
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.
      3. Estereotipias motoras repetitivas (por ejemplo, sacudidas de manos, retorcer los dedos, movimientos complejos de todo el cuerpo, etc).
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.
      4. Preocupación persistente por partes de objetos.
         • No se da normalmente en el síndrome de Down.

    

2. Antes de los tres años, deben producirse retrasos o alteraciones en una de estas tres áreas: (1) Interacción social, (2) Empleo comunicativo del lenguaje, ó (3) Juego simbólico.
   • Los niños con síndrome de Down presentarán normalmente algunos déficits en estas áreas, dependiendo de la profundidad de su retraso mental. Como estos déficits son esperados, se suelen ignorar en los informes y no se registran. Por lo tanto, cuando se diagnostica autismo a una edad más avanzada y se buscan los informes anteriores para ver las anotaciones sobre estas áreas, o bien no se encuentran en los informes oficiales del niños o bien han sido olvidadas porque no se consideraban relevantes en aquel tiempo. El profesional que esté realizando el diagnóstico podría por lo tanto descartar un posible diagnóstico de autismo porque aparentemente (y falsamente) estas características no estaban presentes antes de los 36 meses de edad. A causa de esta peculiaridad en el diagnóstico, existen probablemente muchas personas con síndrome de Down y autismo, no habiendo sido éste último diagnosticado.

    

3. El trastorno no se explica mejor por un Síndrome de Rett o trastorno desintegrativo de la niñez.

Cuestiones relativas al diagnóstico de autismo en personas con síndrome de Down
     Existen un cierto número de razones por las cuales no hay constancia de muchos casos de autismo en personas con síndrome de Down.

     Una de ellas radica en los criterios diagnósticos, que requieren la aparición de síntomas antes de los 3 años de edad. En el caso del síndrome de Down, los padres de un niño con síndrome de Down y los profesionales que los atienden están más preocupados con el síndrome de Down en sí y sus posibles complicaciones en cuanto a problemas cardíacos, leucemia y otros problemas. Se espera que haya retraso en el desarrollo. Dado que estos retrasos del desarrollo son esperados, simplemente no se les ocurre ni a los padres ni a los profesionales que pueda haber autismo. Los padres probablemente no han oído hablar nunca de autismo e ignoran todo acerca de sus síntomas. Esto mismo puede ocurrir con algunos profesionales que se ocupan del niño con síndrome de Down. Solamente el más astuto de los profesionales del diagnóstico podría reconocer la presencia del autismo en un niño con síndrome de Down antes de los 3 años de edad. Solamente cuando el niño crece, o si los padres insisten, puede aparecer con claridad que el autismo está presente. Pero algunos profesionales pueden aplicar la regla de los 3 años y descartar un diagnóstico de autismo al no aparecer registrados en los informes determinados síntomas antes de los 3 años. La cuestión de la aparición temprana constituye por lo tanto un obstáculo importante para el diagnóstico.

     Otra dificultad radica en el hecho de que en las personas con síndrome de Down se dan ya algunos criterios del DSM-IV como parte del propio síndrome de Down. Cuando el profesional intente detectar 8 de los 16 criterios específicos del autismo, puede caer en la tentación de descartar estos síntomas como característicos del síndrome de Down y no contabilizar los suficientes síntomas como para dar un diagnóstico de autismo.

     Asimismo, algunos profesionales pueden considerar únicamente como autismo el autismo de Kanner, en el cual el retraso mental es leve o nulo y descartar un diagnóstico de autismo en el caso del síndrome de Down, en el que existe normalmente retraso mental. Otros pueden descartar el diagnóstico de autismo debido a que sus causas son normalmente nebulosas o desconocidas en un caso individual, y dado que existe retraso mental en el síndrome de Down, pueden decir que ya que existe una causa conocida, no ha lugar el diagnóstico de autismo.

     Algunos profesionales pueden no querer agobiar a la familia con otra etiqueta adicional de autismo. Este hecho le quita a la familia la oportunidad de unirse a grupos de apoyo de autismo y a buscar tratamientos de autismo. Si bien es cierto que protocolos de tratamiento de autismo y síndrome de Down se solapan y tienen muchas características comunes, los tratamientos del autismo son mucho más intensos. Y el tratamiento del autismo es mucho más crítico para prevenir consecuencias para toda la vida.

     Los problemas anteriormente expuestos se plantean en la parte de texto del DSM-IV, que se muestra favorable a establecer un diagnóstico de autismo cuando están presentes los síntomas. No hay nada, ni en la parte de texto ni en la lista de criterios diagnósticos, que sugiera un posible rechazo a diagnosticar autismo en una persona con síndrome de Down y/o retraso mental. El texto especifica claramente que muchas personas autistas tienen también retraso mental. También especifica que si hay una pérdida de información sobre los primeros años de vida o si los datos no son claros en cuanto a la aparición de síntomas antes de los 3 años de edad, debería darse un diagnóstico de autismo.

     Estoy en contacto con bastante padres que tienen niños con un diagnóstico dual de síndrome de Down y autismo. Todos ellos han contado que tuvieron grandes dificultades para obtener un diagnóstico dual. No podían entender el fracaso de sus hijos para desarrollarse social y emocionalmente, con déficits más allá de los que se presentan normalmente en un niño con síndrome de Down. Tuvieron que dar muchas vueltas y suplicar literalmente a los profesionales que les dijeran qué es lo que pasaba a sus hijos. No se trata de casos de padres hipocondríacos que intentaban coleccionar diagnósticos, sino más bien de padres que deseaban saber qué era lo que funcionaba mal en sus hijos.

Estudios
     Los estudios sobre autismo en el síndrome de Down son más bien escasos. Ghazziuddin (1992) encontró dos niños que cumplían los criterios del DSMIII-R para autismo, de una población de 40 niños con síndrome de Down. Wing y Gould (1979) diagnosticaron, dentro de un grupo de 30 niños con síndrome de Down, a cuatro niños que tenían autismo o estaban dentro del espectro autista. Turk (1992) registró que un 9% de sus series de niños con síndrome de Down cumplían todos los criterios de autismo. Lund (1988) diagnosticó a 5 adultos con autismo, de un grupo de 44 con síndrome de Down. Bregman (1988) y Wakabayashi (1979) también describieron a niños con diagnóstico dual. Howlin y cols. (1995) describieron a 4 chicos con síndrome de Down, que fueron diagnosticados como autistas entre los 8 y 11 años. Los autores informan que, aunque no existe ningún estudio epidemiológico sobre la prevalencia de trastornos del espectro autista en una gran población de niños con síndrome de Down, la evidencia actualmente disponible sugiere que es del orden del 30%. Asimismo, en este artículo, los autores comentan que el Dr. Ghazziuddin les había comunicado personalmente que había encontrado un 10% de casos de autismo en sus pacientes con síndrome de Down. El Dr. Ghazziuddin también me ha comunicado a mí personalmente que el 10% es un número bastante razonable. Ghazziuddin (1997) describe a tres personas con síndrome de Down y autismo. Gillberg y cols. (1986) encontraron un 5% de personas con autismo en una población de 20 personas con síndrome de Down.

     Se han llevado a cabo bastantes estudios con una gran población de personas con síndrome de Down y sus resultados han mostrado una proporción muy baja de casos de autismo. Gath y Gumley (1986) encontraron un 1% de personas con autismo, de un grupo de 193 personas con síndrome de Down. Meyers y Pueschel (1991) encontraron un 1% de personas con autismo, de un grupo de 497 personas con síndrome de Down. Collacut y cols. (1992) encontraron un 2,2% de personas con autismo, de un grupo de 371 personas con síndrome de Down. Los bajos índices obtenidos en estos estudios pueden ser engañosos. Estos estudios se llevaron a cabo por investigadores que buscaban trastornos psiquiátricos en niños y adultos con retraso mental. No buscaban específicamente el autismo. Se hicieron diagnósticos de depresión, psicosis, trastornos de la personalidad, trastornos de conducta, esquizofrenia, trastornos emocionales, autismo y muchos otros. Algunos se hicieron utilizando versiones de 1980 del DSM-III o del ICD-9. Uno de los estudios se hizo examinando antiguas historias clínicas y haciendo un diagnóstico retrospectivo basado en observaciones realizadas muchos años antes por personas que manejaban conceptos anticuados, tales como la rutinaria clasificación del autismo como esquizofrenia. Dos de los autores admiten que las personas diagnosticadas con psicosis podrían también haber sido agrupadas como autistas. Un autor estableció el diagnóstico de psicosis en varios casos de comportamientos autistas porque estos comportamientos no habían sido registrados antes de los 30 meses de edad. He revisado estos estudios y reclasificado aquellos casos en los que el autor sugería que se podría haber establecido un diagnóstico de autismo en vez de otros trastornos y he recalculado los índices de autismo. El resultado alcanzó hasta un 16%.

     Como ya se mencionó anteriormente, para empezar el diagnóstico de autismo es bastante subjetivo, y se vuelve más confuso en personas con síndrome de Down y otras formas conocidas de retraso mental. Es muy difícil encontrar datos estadísticos claros y válidos, debido a las dificultades que existen para diagnosticar el autismo. No se trata de establecer estadísticas claras y científicas, sino de que los dos trastornos pueden darse a la vez y en un número significativo de personas. Como las limitaciones en autismo son mucho mayores, tal y como se ha comentado anteriormente, es muy importante reconocer un caso de autismo en un niño con síndrome de Down, para que se puedan poner en marcha protocolos de tratamiento más apropiados y los padres puedan buscar también apoyo fuera de la comunidad del síndrome de Down.

Referencias
Bregman, J. D., & Volkmer, F. R. (1988). "Autistic social dysfunction and Down's syndrome", Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry, 27, 440-441.

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Collacott, R., Cooper, S., & McGrother, C. (1992). "Differential rates of psychiatric disorders in adults with Down syndrome compared with other mentally handicapped adults", British Journal of Psychiatry, 161, 671-674.

Gath, A. & Gumley, D. (1986). "Behavior problems in retarded children with special reference to Down syndrome", British Journal of Psychiatry, 149, 151-156.

Gillberg, C., Persson, E., Grufman, N., & Themner, U. (1986). "Psychiatric disorders in mildly and severely mentally retarded urban children and adolescents: epidemiological aspects.", British Journal of Psychiatry, 149,68-74.

Ghaziuddin, M., Tsai, L., & Ghaziuddin, N. (1992). "Autism in Down's syndrome; presentation and diagnosis", Journal of Intellectual Disability Research, 36, 449-456.

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Howlin, P., Wing, L., & Gould, J. (1995). "The recognition of autism in children with Down's syndrome-implications for intervention and some speculations about pathology", Developmental Medicine and Child Neurology, 37, 406-413.

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Encefaloscopio - Corteza frontopolar 

Las tasas de suicidio en los Estados Unidos han aumentado por primera vez en un decenio, según un informe publicado en octubre de 2008 por la Escuela Bloomberg de Salud Pública de la Universidad Johns Hopkins. Pero, ¿qué arrastra hasta el suicidio? Los resultados de tres estudios recientes inducen a sospechar que los cambios neurológicos en el cerebro del suicida difieren de los producidos en otros cerebros, cambios que se desarrollan en el transcurso de toda una vida.
La senda que con mayor frecuencia conduce al suicidio es la depresión. Aflige a dos terceras partes de quienes deciden quitarse la vida. Según una investigación canadiense de 2008, los deprimidos que llegan al suicidio poseen una distribución anormal de GABA, uno de los neurotransmisores más abundantes en el cerebro. GABA es un inhibidor de la actividad neuronal. "En un símil con los mandos de un automóvil, GABA correspondería al pedal del freno", explica Michael Poulter, de la Universidad de Western Ontario.
Tras comparar la corteza frontopolar de suicidas que sufrían graves trastornos depresivos con la corteza de personas no deprimidas, fallecidas por otras causas, Poulter y sus colegas descubrieron que uno de los millares de tipos de receptores de GABA estaba infrarrepresentado en la corteza frontopolar de los suicidas. La corteza frontopolar participa en el pensamiento de "alto nivel", caso, por ejemplo, de la adopción de decisiones. Se ignora todavía de qué forma conduce esta anormalidad al tipo de grave depresión que torna al individuo en suicida, pero "se puede pronosticar que todo cuanto perturbe dicho sistema tendrá algún tipo de consecuencia importante", afirma Poulter.
Es de señalar que este problema con el receptor de GABA no nace de genes mutados o anormales. Por el contrario, se trata de un cambio epigenético: influencias ambientales que alteran la normal expresión de los genes en proteínas. El equipo descubrió que, en la corteza frontopolar de los cerebros de los suicidas, el gen correspondiente al receptor GABA-A solía tener ligado un grupo metilo. Cuando un grupo metilo se adhiere a un gen, tal gen queda oculto ante la maquinaria celular de síntesis de proteínas y, en este caso, impide que las neuronas manufacturen los receptores GABA-A.
La metilación, o adición del radical metilo, se produce con mayor frecuencia en roedores transgénicos que en ratones normales. Menos se conoce sobre las causas de la metilación en el cerebro humano; no obstante, según otro estudio reciente pudiera estar relacionada con maltratos durante la infancia. Investigadores de la Universidad McGill informaron en mayo pasado que el gen responsable de la creación de maquinaria productora de proteínas aparece en el hipocampo --región cerebral responsable de la memoria a corto plazo y de la orientación por nuestro espacio-- metilado con mayor frecuencia en suicidas maltratados en su infancia.
Se ignora todavía qué averías del mecanismo de síntesis de proteínas pueden conducir a la depresión y al suicidio. "Entra dentro de la lógica que quienes tengan una capacidad reducida de síntesis de proteínas, estén privándose gradualmente de la construcción de sinapsis críticas", que podrían ser importantes para conservar la felicidad, opina Moshe Szyf, coautor y farmacólogo en McGill. "Nuestra hipótesis es que al principio de la vida se dan acontecimientos sociales que, por así decirlo, programan epigenéticamente al cerebro", expone. Szyf y colegas se dedican ahora a comparar los cerebros de suicidas que sufrieron malos tratos con los de cerebros de suicidas que no los sufrieron, en busca de diferencias en sus patrones de metilación.
La influencia epigenética puede modificar el desarrollo del cerebro incluso durante su gestación en el útero materno, llevándolo por vías que elevan el riesgo de un eventual suicidio. En un estudio realizado en febrero de 2008, se apreció que los niños varones escasos de talla o de masa corporal tienen mayor probabilidad de suicidarse llegados a adultos que los nacidos con tallas grandes o mayor peso, con independencia de la estatura y peso que alcancen de adultos. Así mismo, los niños varones nacidos prematuramente presentan una frecuencia relativa cuatro veces mayor de tentativa de suicidio que los nacidos a término normal. Los autores proponen la intervención de la serotonina, otro neurotransmisor, implicado en el desarrollo del cerebro fetal. Un ambiente uterino estresante, o con graves carencias, puede dificultar el desarrollo del feto y de su sistema de serotonina; otros estudios han hecho ver que los cerebros de quienes presentan conductas suicidas poseen una actividad serotonínica mermada.
En definitiva, estos hallazgos revelan que los cerebros de suicidas difieren de los demás en varios aspectos. "Se trata, en realidad, de algún tipo de desequilibrio biológico", afirma Poulter. Y dado que los cambios epigenéticos se producen normalmente en los primeros años de vida, tal vez llegue a ser posible identificar a jóvenes con elevado riesgo de suicidio estudiando sus pautas de metilación, y tratarlos después con fármacos que regulen ese mecanismo.